Biotechnologia.pl
łączymy wszystkie strony biobiznesu
Senność nie do opanowania, czyli narkolepsja
Senność nie do opanowania, czyli narkolepsja
Narkolepsja należy do rzadkich chorób. Charakteryzuje się napadową sennością. Dotyczy zarówno kobiet, jak i mężczyzn, osób młodszych, starszych, ludzi w średnim wieku… Patomechanizm powstawania choroby wciąż pozostaje niejasny. Mimo iż długość życia chorych na narkolepsję nie ulega zmianie, to w znacznym stopniu utrudnia normalne funkcjonowanie, a współczesna farmakoterapia nie daje możliwości całkowitego wyleczenia.

 

 

Postulowane przyczyny powstawania choroby

Zaburzony rytm okołodobowy związany ze snem i czuwaniem prowadzi do napadów senności, nagłego zasypiania, a nawet epizodów katalepsji. Same napady senności można interpretować jako nagłe i niekontrolowane wystąpienie snu REM w ciągu dnia, a epizody katalepsji są związane z wystę­powaniem w niewłaściwych momentach spadku napięcia mię­śniowego typowego dla prawidłowego snu REM.

Odkrycie faktu, iż możliwą przyczyną choroby może być deficyt neuroprzekaźnika oreksyny/hipooreksyny stanowiło milowy krok w badaniach nad tym schorzeniem. Oreksyna jest neuroprze­kaźnikiem stymulującym, który promuje czuwanie. Jej stę­żenie w OUN jest najwyższe w ciągu dnia, a spada w nocy. Zmniejszenie stężenia oreksyny powoduje kliniczne objawy narkolepsji.  

Oreksyna stumuluje receptory hista­minergiczne neuronów znajdujących się w obrębie jądra guz­kowo-suteczkowatego [I]. Także sama histamina wywiera podobne działanie, stąd zmniejszenie jej stężenia lub blokada receptorów histaminergicznych powoduje zwiększenie ilości snu REM w ciągu dnia. Co więcej, zablokowanie receptorów histaminowych w OUN skutkuje zmniejszeniem ilości oreksyny. [II] [III] Dzieje się tak prawdopodobnie dlatego, że funkcjonowanie neuronów histaminowych i oreksynowych  w podwzgórzu jest silnie ze sobą związane [IV] [V].

Innym ciekawym faktorem wskazywanym jako czynnik powstawania choroby jest specyficzny związek jej występowania z funkcjami układu immunologicznego. Wielu pacjentów z narkolepsją posiada konkretny podtyp ludzkich antygenów leukocy­tarnych (HLA): DQB1*0602 (u 85–95% pacjentów). Znany jest fakt pojawienia się narkolepsji w konsekwencji stymulacji układu immunologicznego podczas infekcji czy szczepienia [VI].

 

Możliwości terapeutyczne

Leczenie narkolepsji jest dwukierunkowe – kontrola senności dziennej oraz napadów katalepsji.

Wśród leków kontrolujących senność najczęściej stosowanym jest metylofenidat oraz pochodne amfetaminy i leki, które promują czuwanie.

Metylofenidat to lek o działaniu stymulującym, który  hamuje wychwyt zwrotny noradrenaliny i dopaminy przez neurony presynaptyczne oraz zwiększa uwalnianie tych monoamin. Bardzo dobrze neutralizuje napady senności w ciągu dnia, niestety ma pewien potencjał uzależniający, a ponadto może powodować nadmierne pobudzenie układu współczulnego.

Modafinil to lek, którego mechanizm działania nie jest dokładnie poznany. Blokuje on białko odpowiedzialne za wychwyt zwrotny dopaminy, przez co zwiększa się ilość dopaminy obecnej w przestrzeni synaptycznej. Oprócz tego wskazuje się na jego działanie na przekaźnictwo adrenergiczne, serotoninergiczne i GABAergiczne. Podobnie jak metylofenidat zmniejsza ilość napadów senności, jednak wykazuje także pewien potencjał uzależniający związany z jego działaniem euforyzującym. [VII] [VIII]

Oba te leki ze względu na swój neurostymulacyjny charakter działania nie są zbyt chętnie stosowane w pierwszym kroku farmakoterapii. W wielu publikacjach zadawane jest pytanie: „Farmakologia przyszłości, czy już narkotyki?”.

W samym leczeniu katapleksji stosuje się głównie leki przeciwdepresyjne: trójcykliczne leki przeciwde­presyjne (imipramina czy klomipramina), a także selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) – fluoksetyna czy paroksetyna. Z kolei lekiem, który redukuje zarówno ojawy katalepsji, jak i senności w ciągu dnia jest sól sodowa kwasu gammaaminomasłowego, która, blokując receptory GABA, zatrzymuje sedatywny wpływ tego nauroprzekaźnika. Niestety także ten lek daje duże ryzyko uzależnień [IX] [X] [XI].

Możliwości farmakoterapii narkolepsji są wciąż bardzo ograniczone, stąd tak ważnym jest ciągłe poszukiwanie nowych związków mogą­cych poprawić jakość życia chorych z narkolepsją.

W związku z tym pojawienie się pitolisantu daje światło nadziei chorym na narkolepsję. Już na etapie projektowania leku zwrócono uwagę na receptor H3, który odpowiada za wychwyt zwrotny histaminy ze szczeliny synaptycznej. Modyfikacja jego działania prowadzi do wzrostu stężenia histaminy w przestrzeni synaptycznej, zwiększając działanie stymulujące.

Pitolisant wykazuje działanie agonistyczno-antagoni­styczne na receptor H3. Będąc kompetycyjnym antagonistą i odwracalnym agoni­stą receptorów H3 zwiększa aktywność neuronów histaminowych i noradrenergicznych i prowadzi do wydłużenia dobowego okresu czuwania, z redukcją snu wolnofalowego i snu REM. Co ważne, nie zaobserwowano w związku z pitolisantem takiego potencjału uzależniającego jak we wcześniej opisywanych lekach. [XII] [XIII] [XIV]

Źródła

[I] Peyron C, Tighe DK, van den Pol AN et al.: Neurons containing hypo­cretin (orexin) project to multiple neuronal systems. J Neurosci 1998; 18: 9996–10015.

[II] Parmentier R, Ohtsu H, Djebbara-Hannas Z et al.: Anatomical, physiological, and pharmacological characteristics of histidine decarboxylase knock-out mice: evidence for the role of brain his­tamine in behavioral and sleep-wake control. J Neurosci 2002; 22: 7695–7711.

[III] Lin JS, Dauvilliers Y, Arnulf I et al.: An inverse agonist of the hista­mine H3 receptor improves wakefulness in narcolepsy: studies in orexin−/− mice and patients. Neurobiol Dis 2008; 30: 74–83.

[IV] Dauvilliers Y, Delallée N, Jaussent I et al.: Normal cerebrospinal fluid histamine and tele-methylhistamine levels in hypersomnia condi­tions. Sleep 2012; 35: 1359–1366.

[V] Valko PO, Gavrilov YV, Yamamoto M et al.: Increase of histaminergic tuberomammillary neurons in narcolepsy. Ann Neurol 2013; 74: 794–804.

[VI] Partinen M, Kornum BR, Plazzi G et al.: Narcolepsy as an autoim­mune disease: the role of H1N1 infection and vaccination. Lancet Neurol 2014; 13: 600–613.

[VII] Scoriels, L., Jones, P. B., & Sahakian, B. J. (2013). Modafinil effects on cognition and emotion in schizophrenia and its neurochemical modulation in the brain. Neuropharmacology, 64, 168-184.

[VIII] Kallweit U, Bassetti CL: Pharmacological management of narcolepsy with and without cataplexy. Expert Opin Pharmacother 2017; 18: 809–817.

[IX] Dauvilliers Y, Roth T, Guinta D et al.: Effect of sodium oxybate, modafinil, and their combination on disrupted nighttime sleep in narcolepsy. Sleep Med 2017; 40: 53–57.

[X] Kallweit U, Bassetti CL: Pharmacological management of narcolepsy with and without cataplexy. Expert Opin Pharmacother 2017; 18: 809–817.

[XI] Black J, Pardi D, Hornfeldt CS et al.: The nightly use of sodium oxy­bate is associated with a reduction in nocturnal sleep disrup­tion: a double-blind, placebo-controlled study in patients with narcolepsy. J Clin Sleep Med 2010; 6: 596–602.

[XII] Schwartz JC: The histamine H3 receptor: from discovery to clinical trials with pitolisant. Br J Pharmacol 2011; 163: 713–721.

[XIII] ROBIN GANELLIN, C.; SCHWARTZ, Jean‐Charles; STARK, Holger. Discovery of Pitolisant, the First Marketed Histamine H3‐Receptor Inverse Agonist/Antagonist for Treating Narcolepsy. Successful Drug Discovery, 2018, 3: 359-381.

[XIV] ARNULF, I., et al. Pitolisant safety and efficacy in adult narcoleptic patients with or without cataplexy or idiopathic hypersomnia patients in a compassionate use program in france: autorisation temporaire d'utilisation de cohorte (ATUc). Sleep Medicine, 2017, 40: e17-e18.

KOMENTARZE
news

<Styczeń 2019>

pnwtśrczptsbnd
31
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
25
26
27
28
29
30
31
1
2
3
Newsletter