Postulowane przyczyny powstawania choroby

Zaburzony rytm okołodobowy związany ze snem i czuwaniem prowadzi do napadów senności, nagłego zasypiania, a nawet epizodów katalepsji. Same napady senności można interpretować jako nagłe i niekontrolowane wystąpienie snu REM w ciągu dnia, a epizody katalepsji są związane z wystę­powaniem w niewłaściwych momentach spadku napięcia mię­śniowego typowego dla prawidłowego snu REM.

Odkrycie faktu, iż możliwą przyczyną choroby może być deficyt neuroprzekaźnika oreksyny/hipooreksyny stanowiło milowy krok w badaniach nad tym schorzeniem. Oreksyna jest neuroprze­kaźnikiem stymulującym, który promuje czuwanie. Jej stę­żenie w OUN jest najwyższe w ciągu dnia, a spada w nocy. Zmniejszenie stężenia oreksyny powoduje kliniczne objawy narkolepsji.  

Oreksyna stumuluje receptory hista­minergiczne neuronów znajdujących się w obrębie jądra guz­kowo-suteczkowatego [I]. Także sama histamina wywiera podobne działanie, stąd zmniejszenie jej stężenia lub blokada receptorów histaminergicznych powoduje zwiększenie ilości snu REM w ciągu dnia. Co więcej, zablokowanie receptorów histaminowych w OUN skutkuje zmniejszeniem ilości oreksyny. [II] [III] Dzieje się tak prawdopodobnie dlatego, że funkcjonowanie neuronów histaminowych i oreksynowych  w podwzgórzu jest silnie ze sobą związane [IV] [V].

Innym ciekawym faktorem wskazywanym jako czynnik powstawania choroby jest specyficzny związek jej występowania z funkcjami układu immunologicznego. Wielu pacjentów z narkolepsją posiada konkretny podtyp ludzkich antygenów leukocy­tarnych (HLA): DQB1*0602 (u 85–95% pacjentów). Znany jest fakt pojawienia się narkolepsji w konsekwencji stymulacji układu immunologicznego podczas infekcji czy szczepienia [VI].

Możliwości terapeutyczne

Leczenie narkolepsji jest dwukierunkowe – kontrola senności dziennej oraz napadów katalepsji.

Wśród leków kontrolujących senność najczęściej stosowanym jest metylofenidat oraz pochodne amfetaminy i leki, które promują czuwanie.

Metylofenidat to lek o działaniu stymulującym, który  hamuje wychwyt zwrotny noradrenaliny i dopaminy przez neurony presynaptyczne oraz zwiększa uwalnianie tych monoamin. Bardzo dobrze neutralizuje napady senności w ciągu dnia, niestety ma pewien potencjał uzależniający, a ponadto może powodować nadmierne pobudzenie układu współczulnego.

Modafinil to lek, którego mechanizm działania nie jest dokładnie poznany. Blokuje on białko odpowiedzialne za wychwyt zwrotny dopaminy, przez co zwiększa się ilość dopaminy obecnej w przestrzeni synaptycznej. Oprócz tego wskazuje się na jego działanie na przekaźnictwo adrenergiczne, serotoninergiczne i GABAergiczne. Podobnie jak metylofenidat zmniejsza ilość napadów senności, jednak wykazuje także pewien potencjał uzależniający związany z jego działaniem euforyzującym. [VII] [VIII]

Oba te leki ze względu na swój neurostymulacyjny charakter działania nie są zbyt chętnie stosowane w pierwszym kroku farmakoterapii. W wielu publikacjach zadawane jest pytanie: „Farmakologia przyszłości, czy już narkotyki?”.

W samym leczeniu katapleksji stosuje się głównie leki przeciwdepresyjne: trójcykliczne leki przeciwde­presyjne (imipramina czy klomipramina), a także selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) – fluoksetyna czy paroksetyna. Z kolei lekiem, który redukuje zarówno ojawy katalepsji, jak i senności w ciągu dnia jest sól sodowa kwasu gammaaminomasłowego, która, blokując receptory GABA, zatrzymuje sedatywny wpływ tego nauroprzekaźnika. Niestety także ten lek daje duże ryzyko uzależnień [IX] [X] [XI].

Możliwości farmakoterapii narkolepsji są wciąż bardzo ograniczone, stąd tak ważnym jest ciągłe poszukiwanie nowych związków mogą­cych poprawić jakość życia chorych z narkolepsją.

W związku z tym pojawienie się pitolisantu daje światło nadziei chorym na narkolepsję. Już na etapie projektowania leku zwrócono uwagę na receptor H3, który odpowiada za wychwyt zwrotny histaminy ze szczeliny synaptycznej. Modyfikacja jego działania prowadzi do wzrostu stężenia histaminy w przestrzeni synaptycznej, zwiększając działanie stymulujące.

Pitolisant wykazuje działanie agonistyczno-antagoni­styczne na receptor H3. Będąc kompetycyjnym antagonistą i odwracalnym agoni­stą receptorów H3 zwiększa aktywność neuronów histaminowych i noradrenergicznych i prowadzi do wydłużenia dobowego okresu czuwania, z redukcją snu wolnofalowego i snu REM. Co ważne, nie zaobserwowano w związku z pitolisantem takiego potencjału uzależniającego jak we wcześniej opisywanych lekach. [XII] [XIII] [XIV]