Rak trzustki – strategia maskowania

Rak trzustki od lat pozostaje jednym z najbardziej śmiertelnych nowotworów. Nazywany jest „cichym zabójcą” ze względu na późną diagnozę pacjentów spowodowaną niespecyficznymi objawami rozwoju choroby. W przeciwieństwie do innych nowotworów rak trzustki bardzo rzadko pobudza silną reakcję układu odpornościowego. W jego otoczeniu (tzw. mikrośrodowisku guza) komórki odpornościowe są nieliczne i mało aktywne. To jeden z powodów, dla których immunoterapia, skuteczna m.in. przy czerniaku czy raku płuca, w przypadku nowotworu trzustki często zawodzi. Odkrycie procesów stojących za jego opornością na leczenie i zdolnością do unikania odpowiedzi układu odpornościowego należy więc do jednych z najważniejszych wyzwań współczesnej medycyny wymagających pilnych działań. Tylko ich zrozumienie daje bowiem szansę na opracowanie skuteczniejszych metod terapii i poprawę niskich wskaźników przeżycia pacjentów.

Naturalny sygnał „nie atakuj”

Na szczęście naukowcy z Northwestern University odkryli jeden z mechanizmów, który pozwala rakowi trzustki skutecznie ukrywać się przed układem odpornościowym. Kluczem okazała się… cukrowa powłoka. Aby to zrozumieć, naukowcy przyjrzeli się mechanizmom, które naturalnie chronią zdrowe komórki przed przypadkowym atakiem układu odpornościowego. Jednym z takich zabezpieczeń jest kwas sjalowy – rodzaj cukru obecnego na powierzchni zdrowych komórek, który działa jak biologiczna plakietka – wysyła do układu odpornościowego sygnał, aby nie rozpoczynał ataku. Dzięki temu komórki odpornościowe nie niszczą zdrowych tkanek.

Nowotwór „w przebraniu”

Badacze odkryli, że komórki raka trzustki przejmują ten mechanizm na własne potrzeby. Pokrywają one swoje powierzchniowe białko – integrynę α3β1 – kwasem sjalowym, tworząc skuteczną maskę ochronną. Guz pokryty cukrową warstwą może następnie wiązać się z receptorem Siglec-10 na komórkach odpornościowych. Wówczas układ odpornościowy otrzymuje fałszywy sygnał, aby nie podejmować ataku. Jak obrazowo ujął to jeden z autorów badania prof. Mohamed Abdel-Mohsen, to klasyczny przykład „wilka w owczej skórze” – nowotwór udaje własną tkankę organizmu, chociaż w rzeczywistości jest śmiertelnym zagrożeniem. Po zidentyfikowaniu tego mechanizmu naukowcy postanowili sprawdzić, czy da się go zablokować. Opracowali eksperymentalne przeciwciało monoklonalne, które uniemożliwia nowotworowi wysyłanie fałszywego sygnału „nie atakuj”. Prace nad przeciwciałem trwały kilka lat i wymagały przetestowania tysięcy wariantów. W badaniach laboratoryjnych i testach na myszach:

• komórki odpornościowe odzyskiwały aktywność,
• zaczynały rozpoznawać i niszczyć komórki nowotworowe,
• wzrost guzów uległ wyraźnemu spowolnieniu w porównaniu z grupą kontrolną.

Badania kliniczne i dalsze perspektywy

Obecnie zespół z Northwestern pracuje nad dostosowaniem przeciwciała do zastosowania u ludzi. Planowane są wczesne badania kliniczne, które mają na celu ocenę bezpieczeństwa i ustalenie odpowiedniego dawkowania. Równolegle naukowcy testują, jak nowe przeciwciało działa w połączeniu z chemioterapią oraz istniejącymi immunoterapiami. Ich celem nie jest jedynie spowolnienie choroby, lecz całkowite usunięcie nowotworu. Jak podkreślają badacze, terapia skojarzona daje największe szanse na trwałą remisję. Powstaje również test diagnostyczny, który ma pomóc identyfikować pacjentów, u których nowotwór wykorzystuje opisany mechanizm. Dzięki temu leczenie mogłoby być precyzyjnie dopasowane do konkretnego chorego. Jeśli wszystko pójdzie zgodnie z planem, terapia mogłaby trafić do pacjentów w ciągu kilku lat. 

Choć badania koncentrują się na raku trzustki, naukowcy podejrzewają, że podobne mechanizmy mogą występować także w innych trudnych do leczenia nowotworach, takich jak glejak. Autorzy badania sugerują, że to dopiero początek, który może otworzyć drogę do zupełnie nowych terapii przeciwnowotworowych.