Co oznacza MRD negatywny?

MRD oznacza minimalną chorobę resztkową, a więc niewielką liczbę komórek nowotworowych, które mogą pozostać po leczeniu i nie są wykrywane przy standardowych metodach diagnostycznych. W onkologii szpiczaka mnogiego wynik MRD negatywny stał się cenną miarą skuteczności terapii – choć nie oznacza całkowitego wyleczenia, sugeruje lepsze rokowania i często wiąże się z dłuższym okresem remisji.

Jak prowadzono badanie?

Badanie EXCALIBER-RRMM to randomizowane, wieloośrodkowe, adaptacyjne (dwa etapy) badanie kliniczne fazy III, w którym ok. 664 pacjentów z nawrotowym lub opornym szpiczakiem (RRMM) zostało podzielonych na dwie grupy:

• grupę badawczą: iberdomid + daratumumab + deksametazon (IberDd),
• grupę kontrolną: daratumumab + bortezomib (Velcade) + deksametazon (DVd).

W pierwszym etapie wybrano optymalną dawkę iberdomidu (1,0 mg) na podstawie danych o bezpieczeństwie, farmakokinetyce i skuteczności. W drugim etapie ok. 664 pacjentów zostało losowo przydzielonych do jednej z dwóch wymienionych grup.

Badanie zostało zaprojektowane z dwoma równorzędnymi celami głównymi:

• uzyskania wyniku MRD negatywnego (MRD-),
• wydłużenia czasu wolnego od progresji choroby (z ang. progression-free survival, PFS).

Główny drugorzędowy punkt końcowy to ocena ogólnego przeżycia (z ang. overall survival, OS) oraz bezpieczeństwa pacjentów. Dodatkowe drugorzędowe punkty końcowe to m.in.: ogólny odsetek i czas utrzymania odpowiedzi, czas do progresji choroby oraz kolejnego leczenia, a także jakość życia pacjentów.

Wyniki i bezpieczeństwo

W analizie pośredniej (z ang. interim analysis) porównującej grupy terapia z iberdomidem uzyskała wynik przewagi pod względem odsetka pacjentów z MRD negatywnym nad grupą kontrolną. Profil bezpieczeństwa kombinacji iberdomid + daratumumab + deksametazon oceniono jako ogólnie zgodny z wcześniejszymi badaniami – nie odnotowano nowych, nieprzewidywanych zagrożeń. Zgodnie z protokołem badania i zaleceniem Komitetu Monitorującego Bezpieczeństwo Danych (z ang. Data Safety Monitoring Board, DSMB) badanie będzie kontynuowane bez zmian, żeby ocenić drugi pierwszorzędowy punkt końcowy – PFS – oraz kolejne punkty drugorzędowe, w tym przeżycie całkowite i bezpieczeństwo.

Co mówią liderzy projektu?

– Ten wynik opiera się na naszym znacznym doświadczeniu w zastosowaniu systemu degradacji białek oraz opracowywaniu nowych opcji terapeutycznych dla pacjentów ze szpiczakiem mnogim. Iberdomid reprezentuje pierwszy lek z nowej klasy, zwanej CELMoD™, który ma potencjał wytyczać nową podstawę leczenia szpiczaka mnogiego, możliwą do łączenia z innymi terapiami – komentuje Anne Kerber, wiceprezes ds. rozwoju w obszarze hematologii, onkologii i terapii komórkowych w Bristol Myers Squibb. Takie wypowiedzi pokazują, że firma postrzega iberdomid jako pionierskie rozwiązanie terapeutyczne, które może z czasem zmienić standard leczenia.

Ukierunkowana degradacja białek i nowatorskie leki CELMoD™

Ukierunkowana degradacja białek (z ang. targeted protein degradation, TPD) to nowatorska platforma badawcza rozwijana przez Bristol Myers Squibb, oparta na ponad 20-letnim doświadczeniu naukowym. Dzięki niej możliwe jest niszczenie białek mających znaczenie terapeutyczne, które dotychczas uznawano za „niedostępne dla leków” i trudne do skutecznego leczenia. Bristol Myers Squibb jest jedyną firmą na świecie, która zdołała opracować i wprowadzić na rynek degradery białek, takie jak leki immunomodulujące (IMiD®). Na tej solidnej podstawie firma rozwija obecnie nową generację leków degradujących białka, które są w fazie badań klinicznych. Badania obejmują trzy różne technologie, które pozwalają precyzyjnie dopasować terapię do określonego celu biologicznego:

• CELMoD™ (z ang. cereblon E3 ligase modulators) – nową generację leków immunomodulujących,
• LDDs (z ang. ligand-directed degraders) – degradery kierowane ligandami,
• DACs (z ang. degrader antibody conjugates) – koniugaty przeciwciało-degrader.

Takie trójtorowe podejście umożliwia lepsze dopasowanie mechanizmu działania leku do charakterystyki danego białka i choroby. W efekcie daje to większe szanse na przełomowe odkrycia, które mogą zaoferować pacjentom nowe, skuteczne opcje terapeutyczne – zarówno w leczeniu chorób hematologicznych i onkologicznych, jak i innych schorzeń wykraczających poza te obszary.

Znaczenie i przyszłe etapy

Choć uzyskanie przewagi w odsetku MRD- jest obiecujące, to samo w sobie nie wystarczy do pełnego sukcesu klinicznego. Kluczowe będzie, czy iberdomid potwierdzi swoją skuteczność w przedłużeniu czasu bez progresji choroby oraz czy rzeczywiście poprawi przeżycie pacjentów. Jeśli dalsze dane będą równie obiecujące, Bristol Myers planuje przedstawienie wyników agencjom regulacyjnym w celu uzyskania zatwierdzenia leku. Dla pacjentów z nawrotowym lub opornym szpiczakiem wynik ten daje nadzieję, że pojawi się kolejna skuteczna opcja terapeutyczna – zwłaszcza dla tych, którzy już wyczerpali dotychczasowe możliwości leczenia.