Naukowcy z Saitama Medical University International Medical Center i University of South Florida badali wpływ kwasu galusowego u myszy, którym wcześniej wszczepiono gen ludzkiego prekursora białka beta-amyloidu. Począwszy od 12. miesiąca terapii, gryzoniom podawano doustne dawki GA. Korzystne efekty zaczęły pojawiać się już w 18. miesiącu leczenia. Zaobserwowano wówczas złagodzenie objawów amyloidozy. Działaniu towarzyszyło zmniejszone wytwarzanie amyloidogennego białka APP. Ponadto wykazano, że kwas galusowy zwiększa produkcję proteiny hamującej aktywność enzymu rozszczepiającego APP w miejscu beta-1.

W innym badaniu przeprowadzonym in vitro zaobserwowano wpływ przeciwzapalny związku na komórki mikrogleju, które zostały poddane działaniu lipopolisacharydu (LPS). Efekt ten wynikał z zahamowania ekspresji mRNA iNOS i białka iNOS. Ponadto kwas galusowy znacząco hamował wywołane przez LPS podwyższenie GFAP, ED-1, co sugeruje, że odpowiednie jego dawki mogą prowadzić do zmniejszonej aktywacji komórek glejowych wywołanej przez LPS. Ogólnoustrojowe podawanie leku osłabiło wzrost HO-1 i agregatów α- synukleiny, wskazując na zdolność do redukcji stresu oksydacyjnego wywołanego przez LPS i agregacji białek.

Wpływ neuroprotekcyjny związku był dalej badany przy użyciu komórek BV-2 traktowanych LPS. Uzyskane dane potwierdziły udział kwasu galusowego w hamowaniu indukcji LPS. Co więcej, badanie wykazało zależność uzyskanych efektów od dawki. Niskie dawki GA (50 mg/kg) albo nie miały wpływu, albo łagodnie hamowały zapalenie nerwów indukowane przez LPS. W przeciwieństwie do tego wysokie dawki (100 mg/kg) istotnie osłabiły zapalenie nerwów wywołane przez LPS. Zaobserwowano także, że 25µM kwasu galusowego wzmacnia indukowany przez LPS wzrost poziomów HO-1 w komórkach BV-2. W kilku analizowanych przypadkach niewielkie dawki potęgowały ekspresję HO-1. Jednym z możliwych wyjaśnień tej rozbieżności mogą być właściwości prooksydacyjne niskich stężeń GA.

Wykazano również, że działanie kwasu galusowego wiąże się z hamowaniem uwalniania jonów wapnia z siateczki endoplazmatycznej. Prowadzi to do zmniejszonego wytwarzania wolnych rodników takich jak RGT, hamowania peroksydacji lipidów i stymulowania aktywności endogennych antyoksydantów, takich jak SOD, CAT i GPx. Ponadto kwas galusowy odwraca amnezję wywołaną działaniem skopolaminy, prawdopodobnie poprzez ograniczanie stresu oksydacyjnego i zmniejszoną aktywność acetylocholinoesterazy. Wyniki sugerują, że zapobiega on apoptycznej śmierci neuronów indukowanej przez Abeta(25-35) także poprzez hamowanie uwalniania glutaminianu (nadmiar glutaminianu jest przyczyną ekscytotoksyczonści).

Związek między budową cząsteczki a działaniem neuroprotekcyjnym

Aby zrozumieć związek między strukturą cząsteczki kwasu galusowego a działaniem przeciwutleniającym i neuroprotekcyjnym zbadano jego wpływ antywolnorodnikowy w liposomach i przeciwapoptotyczny w ludzkich komórkach SH-SY5Y. Analiza apoptozy komórek wykazała, że ochronne działanie cząsteczki zależy zarówno od jego właściwości przeciwutleniających, jak i hydrofobowości. Zatem związki o odpowiedniej lipofilowości są na ogół bardziej skuteczne w zapobieganiu uszkodzeniom neuronalnym. Ze względu na swoją budowę polifenolową kwas galusowy może wywierać działanie ochronne poprzez zamiatanie wolnych rodników.

Czy dieta może mieć wpływ na przebieg choroby?

Wykazano, że produkty zawierająca duże ilości pochodnych kwasu galusowego (takich jak galusan epigalokatechiny występujący w dużych ilościach w liściach zielonej herbaty) poprawiają procesy poznawcze u badanych myszy. Badanie opublikowane na łamach „Journal of Biological Chemistry” potwierdza pogląd, że niektóre suplementy roślinne mogą chronić przed procesami neurodegeneracyjnymi u ludzi. Naukowcy losowo przydzielili 32 myszy z objawami podobnymi do choroby Alzheimera do jednej z czterech grup z równą liczbą samców i samic. Przez trzy miesiące myszy spożywały kombinację EGCG i FA, tylko EGCG lub FA bądź placebo. – Po trzech miesiącach leczenie skojarzone całkowicie przywróciło przestrzenną pamięć roboczą, a myszy z chorobą Alzheimera radziły sobie równie dobrze, jak zdrowe myszy porównawcze – mówi Terrence Town, profesor fizjologii i neurobiologii w Keck of Medicine, Zilkha Neurogenetic Institute, University of Southern California. W jaki sposób do tego dochodzi? Town twierdzi, że związki te zapobiegają produkcji białek będących prekursorami amyloidu na mniejsze białka. Ponadto wydaje się, że zmniejszają stres oksydacyjny w mózgu.

Właściwości kwasu galusowego oraz jego pochodnych nie zostały jeszcze do końca poznane. Ze względu na wielokierunkowy mechanizm działania oparty na silnych właściwościach antyoksydacyjnych oraz dobry profil bezpieczeństwa stał się on potencjalnym kandydatem leczenia schorzeń neurodegeneracyjnych. Jego korzystny wpływ na układ nerwowy został już potwierdzony badaniami przedklinicznymi, kolejnym etapem są badania kliniczne.

Autorka: Joanna Mikulska, stażystka portalu Biotechnologia.pl