W poszukiwaniu zanieczyszczeń

W związku ze wskazówkami wydanymi przez EMA w sprawie ryzyka zanieczyszczenia nitrozoaminami produktów leczniczych, Prezes Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych niezwłocznie poprosił podmioty odpowiedzialne o podjęcie trzech kroków: oceny ryzyka (do 26 marca 2020 r.), przeprowadzenia badań potwierdzających i wprowadzenia zmian w dokumentacji będącej podstawą wydania pozwolenia na dopuszczenie do obrotu (szczegółowe kroki EMA opisała tutaj). Choć czas na analizę ryzyka ograniczono do 6 miesięcy, to na przeprowadzenie odpowiednich badań poziomów zanieczyszczeń, przygotowanie raportu oceny ryzyka i podjęcie działań korygujących firmy mają od dnia publikacji zaleceń nawet 3 lata. EMA prosi jednak, by czas ten skrócić do niezbędnego minimum.

Dr Mariusz Janikowski, przewodniczący Zespołu ds. Polityki Lekowej i Farmakoterapii w Naczelnej Izbie Lekarskiej tłumaczy – W ocenie samorządu lekarskiego obrót lekami powinien co do zasady odbywać się w placówkach aptecznych, pod nadzorem wykwalifikowanych profesjonalistów posiadających specjalistyczną wiedzę z zakresu farmacji. Odstępstwa od tej zasady powinny być ograniczone do takich sytuacji i takich leków, co do których ryzyko wystąpienia zagrożenia dla zdrowia pacjenta ograniczone będzie do minimum. Wśród leków dopuszczonych do obrotu pozaapetecznego grup wg. ATC są leki o wysokim stopniu ryzyka wystąpienia działań niepożądanych, a przede wszystkim przedawkowania. Maksymalna dopuszczalna moc produktu leczniczego czy też maksymalna zawartość substancji czynnych w całym opakowaniu produktu leczniczego nie eliminuje problemu zagrożenia wystąpienia negatywnych skutków zażywania takich leków, skoro nie jest ograniczona ilość opakowań tych leków, które pacjent może zakupić. Pacjent, kupując lek poza apteką, nie ma możliwości uzyskania rzetelnej, fachowej informacji od farmaceuty dotyczącej np. dawkowania czy możliwych interakcji z innymi lekami. Powyższe jest o tyle istotne, że pacjenci, decydując o zakupie leków OTC, często kierują się informacjami przekazywanymi w reklamach, które nie mogą zastąpić informacji, które przekazać może lekarz lub farmaceuta.

Jak dodaje, samorząd lekarski zwracał uwagę, że z rozporządzenia w sprawie kryteriów klasyfikacji produktów leczniczych, które mogą być dopuszczone do obrotu w placówkach obrotu pozaaptecznego oraz punktach aptecznych należy wykreślić leki przeciwhistaminowe oraz inhibitory pompy protonowej. Powinny one być stosowane we wskazaniach lekarskich. Niekontrolowane zażywanie inhibitorów pompy protonowej może prowadzić do niedokrwiennego udaru mózgu, jak również raka żołądka, szczególnie przy współistnieniu infekcji helicobacter pylori. W miejsce wykreślanych leków możliwe jest wprowadzenie leków alkalizujących do stosowania doraźnego.

Szkodliwy walsartan

Skąd takie poważne zainteresowanie nitrozoaminami? W 2018 r. odkryto zanieczyszczenia N-nitrozodimetyloaminą (NDMA) w szeregu leków na nadciśnienie tętnicze zawierających w składzie valsartanum. Producentem tych produktów leczniczych był chiński Zhejiang Huahai Pharmaceutical. EMA zarekomendowała wycofanie z obrotu wskazanych serii produktów i ustanowiła dla tego typu leków rygorystyczne wymogi produkcyjne. W efekcie Główny Inspektorat Farmaceutyczny wycofał z obrotu lek z substancją czynną od chińskiego wytwórcy. Media obiegły informacje, że produkty z walsartanem mogą być przyczyną zapadalności na nowotwory. Zdaniem EMA – owszem – nitrozoaminy są klasyfikowane jako prawdopodobne czynniki zwiększające ryzyko wystąpienia raka u ludzi, w przypadku długotrwałej ekspozycji na nie (powyżej pewnych poziomów), jednak wiadomo o tym jedynie na podstawie badań na zwierzętach. Przypomina też, że nitrozoaminy to związek powszechnie występujący w żywności i wodzie pitnej.

Jak podaje Dominika Walczak, starszy specjalista ds. komunikacji w GIF-ie, w roku 2015 wydano 66 decyzji o wycofaniu produktu leczniczego z obrotu, z kolei w 2018 – już 140. Ten wzrost jest ściśle związany z wycofaniem z obrotu produktów leczniczych zawierających jako substancje czynne tzw. "sartany". Podobna sytuacja ma miejsce także w roku 2019, w którym znaczna ilość decyzji jest związana z wycofaniem z obrotu produktów zawierających jako substancję czynną zarówno "sartany", jak i  ranitydynę.

Jak dodaje, reakcja organów europejskich i krajowych na pojawienie się zanieczyszczeń była prawidłowa i skuteczna. Opracowano sposoby badania produktów leczniczych i substancji czynnych pod kątem obecności nitrozamin, określono grupy substancji czynnych, dla których może istnieć ryzyko wystąpienia nitrozamin i rozpoczęto ich badanie. Zalecono wytwórcom tych substancji czynnych i produktów leczniczych wykonywanie badań pod kątem obecności nitrozamin i zakazano stosowania tych produktów, w których obecność nitrozamin przekracza dopuszczalne limity. Wielu producentów zmieniło procesy technologiczne wytwarzania substancji czynnych, tak aby uniknąć ryzyka powstawania nitrozamin w procesie produkcyjnym.

Działania te doprowadziły do sytuacji, w której producenci ponownie wytwarzają i zwalniają do obrotu produkty zawierające substancje czynne z grupy "sartanów", ale już z potwierdzonym badaniami laboratoryjnymi brakiem obecności zanieczyszczeń nitrozaminami.

GIF wycofuje Ranigast

Kilka dni temu los leków z walsartanem podzielił Ranigast z substancją czynną Ranitidinium. GIF, na prośbę producenta leku Polpharmy, wycofał z obrotu 262 serie produktów leczniczych zawierających tę substancję czynną. Przyczyną wycofania jest potwierdzenie przekroczenia dopuszczalnego limitu NDMA.

Magdalena Rzeszotalska, dyrektor ds. komunikacji korporacyjnej i CSR w Polpharmie, wyjaśnia – We wrześniu 2019 r., w konsekwencji informacji uzyskanych w systemie Rapid Alert przez Głównego Inspektora Farmaceutycznego, w całej Unii Europejskiej, w tym w Polsce, doszło do prewencyjnego wstrzymania w obrocie wszystkich produktów zawierających substancję czynną Ranitidinum. Decyzje te miały związek z wykryciem zanieczyszczenia N-nitrozodimetyloaminy (NDMA) w niektórych produktach leczniczych zawierających tę substancję czynną na terenie innych krajów. Od tego momentu rozpoczęło się postępowanie obejmujące całą Europę dotyczące oceny ryzyka dla pacjenta związanego z występowaniem zanieczyszczenia N-nitrozodimetyloaminy (NDMA) w produktach zawierających substancję Ranitidinum. Prowadzone są badania przez wszystkich dostawców API, jak też przez wszystkich producentów form gotowych w ramach tzw. procedury referralowej. W wielu krajach, w tym także w Polsce, doszło już do wycofań produktów z rynku. Polpharma bardzo poważnie podeszła do tego procesu, prowadząc analizy i badania w ścisłej współpracy z Europejską Agencją Leków.

Podkreśla również, że ewentualna obecność NDMA w lekach nie była wcześniej przedmiotem dodatkowych ocen i analiz. – Zgodnie z najlepszymi praktykami wszelkie badania odbywają się zawsze w oparciu o zarejestrowaną specyfikację, która szczegółowo opisuje parametry jakościowe produktu, w tym możliwe zanieczyszczenia. Wymóg oznaczania NDMA nie występował do tej pory w żadnych wymaganiach europejskich.

Nie tylko leki

Czy problem dotyczy tylko wyrobów medycznych? Otóż nie. Substancje rakotwórcze odkrywane są co pewien czas również w innych produktach, np. kosmetycznych. Ostatnio głośno o obecnych na brytyjskim rynku rakotwórczych kremach na przebarwienia. W październiku amerykańska Food and Drug Agency poinformowała, że w pudrze dla dzieci, produkowanym przez Johnson & Johnson, odkryto rakotwórczy azbest. To nie pierwszy problem z zanieczyszczeniem produktu J&J. Jeden z amerykańskich sądów przyznał gigantyczne odszkodowania 22 kobietom, które wykazały, że przez korzystanie z pudru dla niemowląt zachorowały na raka jajnika. Gigant odwołał się od wyroku.

Magdalena Rzeszotalska z Polpharmy zauważa, że wykrycie NDMA najpierw w walsartanie, a teraz w ranitydynie jest ważną lekcją dla całego światowego przemysłu farmaceutycznego. Koncern jest przekonany, że przyczyni się ona do zwiększenia wiedzy na temat źródeł i mechanizmów powstawania NDMA, udoskonalenia metod badawczych i zapewnienia najwyższego poziomu bezpieczeństwa pacjentów.

Pozostaje mieć nadzieję, że producenci leków odrobią tę lekcję na piątkę.