Klebsiella pneumoniae należąca do rodziny Enterobacteriaceae kolonizuje nie tylko jelito grube, ale może bytować także w nosogardzieli oraz na dłoniach. Łatwość transmisji oraz nabywania mechanizmów oporności na różne typy antybiotyków sprzyja rozprzestrzenianiu się tej bakterii w środowisku szpitalnym. Kolekcjonując plazmidy i inne mobilne elementy genetyczne przekazywane na drodze horyzontalnego transferu genów, gatunek ten, począwszy od lat 70. XX wieku, nabywał kolejno oporność na aminoglikozydy oraz β-laktamy, produkując ESBL, czyli β-laktamazy o szerokim spektrum działania. Dodatkowo, szybka akumulacja mutacji w obrębie chromosomu doprowadziła do wykształcenia oporności na fluorochinolony, pozostawiając karbapenemy jako lek ostatniej szansy w leczeniu zakażeń K. pneumoniae. Niestety nie trwało to długo, ponieważ nowe millenium to początek ogólnoświatowego kryzysu związanego z rozprzestrzenianiem wielolekoopornych szczepów K. pneumoniae produkujących karbapenemazy. Bakteria ta stała się rezerwuarem genów kodujących różne typy karbapenemaz, przenoszonych głównie na plazmidach, które obecnie w bardzo szybkim tempie rozprzestrzeniają się wśród innych gatunków Enterobacteriaceae, takich jak Escherichia coli, a także pałeczek niefermentujących, w tym Acinetobacter baumanii i Pseudomonas aeruginosa.

Wśród karbapenemaz kodowanych przez geny bla wyróżnić można kilka typów. Klasa A oznaczana jako KPC (Klebsiella pneumoniae Carbapenemase) kodowana jest przez geny plazmidowe warunkujące oporność na wszystkie dostępne dziś antybiotyki β-laktamowe (penicyliny, cefalosporyny i aztreonam). Klasa B oznaczana jako MBL (Metallo-beta-Lactamases) do swojej aktywności enzymatycznej wymaga obecności jonów metali. Geny kodujące MBL zlokalizowane są na chromosomie lub plazmidach i warunkują oporność na niemal wszystkie β-laktamy. Do MBL zalicza się m. in. wyodrębnioną w 2008 r. grupę NDM (New Dehli MBL). Klasa D oznaczana jako typ OXA-48 to najpóźniej opisana grupa enzymów o szczególnej aktywności względem karbapenemów, kodowana na plazmidach. W stosunku do scharakteryzowanych karbapenemaz klasyczne inhibitory β-laktamaz, takie jak sulbaktam, tazobaktam i kwas klawulanowy, są nieskuteczne.

W stanie podwyższonej gotowości

W Polsce Krajowy Ośrodek Referencyjny ds. Lekowrażliwości Drobnoustrojów (KORLD) bije na alarm od 2009 r. Jako najniebezpieczniejsze z dotychczas opisanych wskazuje szczepy KPC⁺, co do których na chwilę obecną brak jest antybiotyków o udowodnionej skuteczności. W opublikowanych wówczas wytycznych czytamy, że ze względu na brak antybiotyków w II i III fazie badań klinicznych, w ciągu najbliższych 10 lat nie należy się spodziewać wprowadzenia na rynek nowych leków. Biorąc pod uwagę skalę i szybkość rozprzestrzeniania się szczepów lekoopornych, okres ten może być zbyt długi. Szczególnie zagrożenie stanowią podróże osób, które były hospitalizowane poza granicami obszarów nie dotkniętych epidemią. Poważnym problemem stała się rosnąca liczba ognisk zakażeń szczepami MBL-NDM⁺ w Wielkiej Brytanii, dokąd zostały one przywiezione z subkontynentu indyjskiego. Szczepy OXA-48⁺ napływają głównie z krajów Maghrebu i Turcji, rozprzestrzeniając się m. in. we Francji, Holandii i Niemczech. Problem nie dotyczy jedynie K. pneumoniae. W niektórych krajach rozpoznano epidemiczne, produkujące MBL-NDM i OXA-48 szczepy E. coli, występujące powszechnie poza środowiskiem szpitalnym. W Polsce i kilku krajach południowoeuropejskich największym problemem są szczepy produkujące karbapenemazy klasy A. W naszym kraju przypadek pierwszej identyfikacji K. pneumoniae KPC⁺ odnotowano w 2008 r. w jednym z warszawskich podmiotów leczniczych. Natychmiast po tym nastąpiło szybkie rozprzestrzenienie szczepów w rejonie Mazowsza, dziś problem dotyczy już całego kraju (w 2013 r. szczepy KPC⁺ identyfikowano w 50 placówkach). Scharakteryzowano m. in. szczep K. pneumoniae ST258 KPC⁺, który określono mianem „hiperepidemicznego” ze względu na jego podwyższony potencjał epidemiczny. Szczep ten w 2013 r. szybko rozprzestrzeniał się w USA, Izraelu, Grecji, Polsce i krajach skandynawskich. W przypadku zakażenia łożyska krwi szczepami KPC⁺ śmiertelność sięga dziś ponad 50 %.

KORLD opublikował szczegółowe wytyczne mające na celu aktywny nadzór nad występowaniem szczepów produkujących karbapenemazy. Wszystkie laboratoria mikrobiologiczne zobowiązane są do wprowadzenia wyznaczonych algorytmów diagnostycznych opartych o testy krążkowe w kierunku wytwarzania KPC, MBL i OXA-48 u Enterobacteriaceae i pałeczek niefermentujących. Do potwierdzenia przez KORLD należy przesyłać wszystkie szczepy wyhodowane z zakażeń, niewrażliwe na karbapenemy i wykazujące dodatni albo niejednoznaczny wynik testu w kierunku MBL lub dodatni wynik testu w kierunku KPC. Ośrodek podaje również schemat działań prewencyjnych w celu szybkiego wykrywania ognisk zakażenia oraz zasady postępowaniu w przypadku odnotowania opornego szczepu, które zakładają izolację zainfekowanych pacjentów i cykliczne badania posiewów od wszystkich pacjentów i personelu medycznego mających kontakt z chorym lub nosicielem. Szczepy K. pneumoniae KPC⁺ są zazwyczaj wrażliwe jedynie na kolistynę, tygecyklinę, gentamicynę i niekiedy amikacynę, jednak są to antybiotyki, których skuteczność nie była monitorowana w badaniach klinicznych.

Zakasujemy rękawy

Jedynie w marcu tego roku w bazie artykułów PubMed znaleźć można było 48 publikacji, z których 65 % stanowiły doniesienia o nowych przypadkach identyfikacji karbapenemaz w różnych regionach świata, 19 % to opisy szybkich testów diagnostycznych, 8 % stanowiły prace opisowe oraz 8 % to analiza potencjalnych nowych leków. Wśród proponowanych opcji terapeutycznych wyróżnić można diazabicyklooktany (DBO), nową klasę inhibitorów β-laktamaz o szerokim spektrum aktywności. Wśród nich awibaktam i MK-7655, które w połączeniu z istniejącymi antybiotykami wykazują skuteczność przeciw szczepom KPC⁺, włączone są do trwających badaniach klinicznych w terapii ciężkich infekcji dróg moczowych. Preparat ceftazydym-awibaktam oczekuje obecnie na zatwierdzenie przez FDA. Wysoki potencjał terapeutyczny niesie także białko BLIP-II (β-Lactamase inhibitory protein II) hamujące aktywność karbapenemazy KPC-2 in vitro. Plazomycyna (ACHN-490) to nowy aminoglikozyd dezaktywujący KPC izolowane z niektórych szczepów. Biapenem/RPX7009 to karbapenem połączony z kwasem boronowym hamującym działanie KPC in vitro, który obecnie znajduje się w I fazie badań klinicznych.

Lawinowe tempo rozprzestrzeniania się bakterii wytwarzających karbapenemazy oraz izolacja szczepów PDR (Pandrug Resistant) opornych na wszystkie obecnie dostępne antybiotyki, bezlitośnie przypomina o schyłku ery antybiotykoterapii. Nowo opracowywane preparaty specyficzne względem KPC, najczęściej nie wykazują skuteczności wobec enzymów MBL. Na chwilę obecną jedynym sposobem walki z wielolekoopornymi infekcjami jest rozsądne wykorzystanie istniejących możliwości terapeutycznych oraz agresywny nadzór nad nowymi ogniskami infekcji, zarówno w środowisku szpitalnym, jak i ambulatoryjnym. Eradykacja szczepów opornych teoretycznie jest możliwa, ale wymaga dużych nakładów finansowych i wysiłku całego personelu szpitala.

Literatura:

Watkins RR, Papp-Wallace KM, Drawz SM, Bonomo RA. Novel β-lactamase inhibitors: a therapeutic hope against the scourge of multidrug resistance. Front Microbiol. 2013 Dec 24;4:392.

Brown NG, Chow DC, Palzkill T. BLIP-II is a highly potent inhibitor of Klebsiella pneumoniae carbapenemase (KPC-2). J Biol Chem. 2013 Jun 14;288(24):17156-66.

Yamamoto M, Pop-Vicas AE. Treatment for infections with carbapenem-resistant Enterobacteriaceae: what options do we still have? Crit Care. 2014 Jun 27;18(3):229.

Wytyczne postępowania w przypadku wykrycia szczepów pałeczek z rodziny Enterobacteriaceae wytwarzających karbapenemazy typu KPC (ang. Klebsiella pneumoniae carbapenemase). Narodowy Instytut Leków. Warszawa, 2009 r.

Zalecenia dotyczące postępowania w przypadku zachorowań sporadycznych i ognisk epidemicznych wywołanych przez Gram ujemne pałeczki z rodziny Enterobacteriaceae. Krajowy Ośrodek Referencyjny ds. Ministerstwo Zdrowia, Warszawa, 2012 r.

Żabicka D, Baraniak A, Gniadkowski M, Hryniewicz W. Wykrywanie karbapenemaz – zalecenia 2013.