Badania kliniczne leków biologicznych stwarzają przed firmami farmaceutycznymi nowe wyzwania. Ich ścieżka rozwoju, choć przechodzi tradycyjną drogę pokonywaną również przez leki „konwencjonalne” jest pod pewnymi względami unikalna.

Ścieżka badań

Najpierw  trzeba znaleźć cząsteczkę o pożądanej aktywności biologicznej np. przeciwciało blokujące receptor mający udział w patogenezie danego schorzenia. Następnie, podobnie, jak w przypadku standardowych leków, lek biologiczny wchodzi w fazę badań przedklinicznych. Są one prowadzone w warunkach in vitro lub na zwierzętach. Badania przedkliniczne mają na celu wstępną ocenę bezpieczeństwa i efektywności potencjalnego leku zanim zostanie on po raz pierwszy zastosowany u ludzi. Po pomyślnym przejściu początkowych prób lek biologiczny podąża standardową ścieżką trzech faz badań klinicznych. W pierwszej, na niewielkiej liczbie pacjentów wyznacza się parametry farmakokinetyczne przyszłego leku i sprawdza się, czy w ogóle może być on bezpiecznie podawany ludziom. W drugiej określa się głównie biochemiczną efektywność działania substancji leczniczej (np. w przypadku leków hipolipemizujących spadek poziomu LDL), a przy okazji kontynuuje się ocenę bezpieczeństwa. Na końcu, jeśli wszystko pójdzie pomyślnie, w fazie III badań klinicznych ostatecznie sprawdza się stosunek korzyści do ryzyka nowego leku. Na tym etapie punktami końcowymi badania są konkretne, istotne dla pacjenta efekty kliniczne stosowania medykamentu (np. redukcja sztywności i bólu stawów w przebiegu osteoarthritis). Ale skoro wszystko wygląda tak samo, jak w przypadku standardowych leków to gdzie zatem leży różnica?

Skoro nie widać różnicy…

Główna różnica tkwi w charakterze leków biologicznych. Zgodnie z nazwą, cząsteczki te są typowo wytwarzane przez żywe organizmy, do których instrukcja wytwarzania białka-leku zostaje wprowadzona przy użyciu inżynierii genetycznej. Skomplikowany proces produkcji wymaga od firm farmaceutycznych przemyślanego i bardziej pracochłonnego działania już na etapie prób przedklinicznych. Przepisy prawne wymagają, aby lek używany w badaniach klinicznych i przedklinicznych był produkowany przy użyciu tego samego procesu, który będzie używany przy masowej produkcji docelowej. Oznacza to, że już na etapie wstępnego planowania firma farmaceutyczna musi wybrać sposób produkcji, który pod względem wydajności i opłacalności będzie mógł później sprostać wymaganiom rynkowym, a nie tylko skromnym zapotrzebowaniom prób klinicznych.

Nie lada wyzwanie

Sam proces rozwoju leku biologicznego napotyka więcej trudności niż standardowe leki. Często produkcja leków biologicznych wiąże się z wdrożeniem nowych, wcześniej nie standaryzowanych technologii. Ponieważ cała ścieżka wprowadzania leku do obrotu wymaga zachowania tej samej specyfikacji produktu od fazy przedklinicznej do III fazy badań klinicznych ogromny nakład pracy musi zostać przeznaczony na udoskonalenie procesu produkcji. Białka wytwarzane przez hodowane w laboratorium mikroorganizmy mogą posiadać wiele izoform różniących się właściwościami farmakokinetycznymi i farmakodynamicznymi, które powstają nawet w dobrze ustawionych i kontrolowanych warunkach. Niewielkie fluktuacje parametrów środowiskowych czy naturalna zmienność organizmów żywych są w stanie spowodować istotne zmiany właściwości produktu końcowego. Uzyskanie wysokiej (>99%) czystości i zapobieganie pojawianiu się różnic między poszczególnymi partiami produktu mogą być zatem nie lada wyzwaniem.

Charakter substancji czynnych leków biologicznych nastręcza także inne problemy. Jednym z nich jest specyficzność gatunkowa aktywności niektórych białek czy kwasów nukleinowych. Na przykład interferony (związki o działaniu przeciwwirusowym) ludzkie nie wykazują tych samych właściwości farmakologicznych u gryzoni. Zalecana jest zatem wielka ostrożność przy przystępowaniu do pierwszych badań klinicznych na ludziach i ekstrapolacji wyników badań przedklinicznych na zwierzętach do organizmu ludzkiego.

Problematyczna immunogenność

Równie istotnym zagadnieniem jest immunogenność niektórych leków biologicznych. Przed wprowadzeniem do medycyny ludzkich lub humanizowanych przeciwciał monoklonalnych bądź rekombinowanych ludzkich białek reakcje alergiczne i wytwarzanie oporności były dość częstymi zjawiskami. Znowu, używanie modeli zwierzęcych ma znaczące ograniczenia – organizm myszy może zareagować zupełnie inaczej niż organizm ludzki. Neutralizacja ludzkiego białka przez przeciwciała organizmu modelowego może osłabić bądź wyeliminować spodziewany efekt farmakodynamiczny. Nawet preparaty mające zawierać białka identyczne z ludzkimi mogą okazać się immunogenne, ponieważ „nienaturalny” proces produkcji ma potencjał do wprowadzenia niewielkich zmian w sekwencji aminokwasowej bądź w stopniu glikozylacji proteiny. Kluczowe znaczenie dla sukcesu danego kandydata na lek ma również formulacja, która może ograniczyć bądź wzmocnić reakcję immunologiczną pacjenta.

Jaka dawka jest odpowiednia?

Używanie naturalnie występujących białek jako leków generuje także inne trudności związane z wyborem odpowiedniej dawki leczniczej. Na przykład w przypadku cytokin przekroczenie określonej dawki prowadzi do zmniejszenia efektu terapeutycznego. Klasyczna zależność dawka-odpowiedź nie ma tu miejsca, ponieważ przekroczenie pewnego stężenia powoduje regulację „w dół” receptorów komórkowych. Wpływ parametrów farmakokinetycznych na efekty farmakologiczne bywa w przypadku leków biologicznych niezwykle ciężki do opisania. Choć do określenia farmakokinetyki leków niskocząsteczkowych stosuje się badania na zdrowych ochotnikach to nie jest to zalecane w przypadku wielu grup leków biologicznych. Ich immunogenność i wydalanie mogą być silniej modyfikowane przez schorzenie, na które cierpi docelowa grupa pacjentów.

Jednak nie wszystkie elementy badań klinicznych leków biologicznych są trudniejsze niż leków konwencjonalnych. W przeciwieństwie do związków niskocząsteczkowych białka lub kwasy nukleinowe zazwyczaj nie wytwarzają metabolitów o aktywności farmakologicznej – rozkładają się odpowiednio do krótkich peptydów/aminokwasów lub nukleotydów. Fakt ten ułatwia proces oceny toksykologicznej przyszłego leku.

Opracowanie leków biologicznych w ostatnich latach skupiło się na modyfikowaniu istniejących naturalnie białek w celu polepszenia ich właściwości farmakologicznych. Za klasyczny przykład mogą posłużyć insuliny. Na rynku farmaceutycznym jest obecnych kilka odmian tego białka o różnym profilu działania: od insulin krótkodziałających (glulizynowa, lispro) do długodziałających (glargina, detemir). Program badań klinicznych po odkryciu i wdrożeniu pierwotnej substancji czynnej często skupia się na farmakokinetycznym „polepszeniu” produktu, które zazwyczaj obejmuje niewielkie zmiany budowy białka, a następnie przetestowanie ich wpływu na aspekty kliniczne nowego leku.

Leki generyczne

Osobnym zagadnieniem jest rozwój kliniczny leków biopodobnych. Choć skomplikowana budowa leków biologicznych wyklucza produkcję „generyków” to powoli na rynku farmaceutycznym będą pojawiać się analogi oryginalnych leków biologicznych. Badania kliniczne takich preparatów, chociaż w dużej mierze podobne do produktów referencyjnych różnią się w kilku kluczowych detalach. Większa uwaga jest poświęcana zbadaniu charakterystyki fizykochemicznej i biofarmaceutycznej, która pozwoli na udowodnienie biorównoważności leku biopodobnego względem oryginalnego produktu. Porównawcze badania kliniczne są zwykle prowadzone według schematu równoległego, a nie typu crossover. Jest to spowodowane długim okresem półtrwania białek terapeutycznych, którego rezultatem w przypadku użycia schematu crossover byłoby nadmierne wydłużenie czasu badania. Podobnie, jak to ma miejsce w typowych lekach generycznych, leki biopodobne powinny być podawane tą samą drogą i w tej samej dawce, co preparaty referencyjne.

Rozwój leków biologicznych i biopodobnych na pierwszy rzut oka przebiega tą samą drogą co zwykłych leków niskocząsteczkowych. Charakter substancji czynnych stwarza jednak ogromne wyzwania dla firm farmaceutycznych. Szczególne znaczenie ma tu etap badań przedklinicznych i opracowanie modelu produkcji, który będzie efektywny na każdym etapie rozwoju – od testów na zwierzętach do wprowadzenia na apteczne półki.

Adam Tuszyner