Główne kierunki badań i rozwoju

WHO i inne instytucje związane ze zdrowiem publicznym podkreślają potrzebę inwestycji w nowe terapie oraz konieczność podejmowania badań nad opornością bakterii. W dobie rosnącej antybiotykooporności kluczowe jest bowiem rozwijanie skutecznych, spersonalizowanych metod leczenia, które będą odpowiedzią na wyzwania współczesnej medycyny. Poniżej zaprezentowane zostały najbardziej obiecujące kierunki badań. 

Tworzenie nowych antybiotyków

Zespół naukowców pod kierownictwem dr. Andrew Myersa z Uniwersytetu Harvarda oraz dr. Yury’ego Polikanova z Uniwersytetu Illinois opracował nowy syntetyczny antybiotyk – cresomycynę. Badania, częściowo finansowane przez Narodowy Instytut Zdrowia (NIH), opublikowano w lutym 2024 r. w czasopiśmie „Science”. Cresomycyna bazuje na lincosamidach – półsyntetycznych antybiotykach pochodzenia naturalnego. Dzięki precyzyjnemu projektowaniu molekularnemu związek ten skutecznie wiąże się z rybosomami bakterii, omijając mechanizmy oporności, które zwykle neutralizują inne antybiotyki. Cresomycyna wykazuje skuteczność wobec bakterii Gram-dodatnich i Gram-ujemnych, w tym szczepów odpornych na inne lincosamidy. Analizy strukturalne z wykorzystaniem krystalografii rentgenowskiej wykazały, że może przezwyciężać dwa główne mechanizmy oporności dzięki dopasowaniu swojej budowy do rybosomów zmienionych genami oporności. W modelu mysim z zakażeniem opornym na leczenie Staphylococcus aureus wszystkie leczone osobniki przeżyły, podczas gdy 90% nieleczonych myszy zmarło. Cresomycyna okazała się również skuteczna przeciwko Escherichia coli i Pseudomonas aeruginosa. Z kolei badania na ludzkich komórkach wskazują, że lek nie powoduje istotnych uszkodzeń. Cresomycyna stanowi zatem obiecujący krok naprzód w walce z opornością bakterii, choć jej bezpieczeństwo i skuteczność u ludzi wymagają dalszych badań klinicznych. Naukowcy współpracują obecnie z organizacją biotechnologiczną, aby przyspieszyć wprowadzenie leku na rynek.

Wykorzystanie sztucznej inteligencji 

Badanie naukowców z Uniwersytetu Teksańskiego w Austin dowodzi, że sztuczna inteligencja obecnie znajduje zastosowanie w opracowywaniu nowej, bezpieczniejszej wersji protegryny-1 (PG-1) – antybiotyku, który naturalnie występuje u świń i charakteryzuje się wysoką skutecznością w zwalczaniu bakterii, ale ze względu na wysoką toksyczność nie może być stosowany u ludzi. W celu rozwiązania tego problemu naukowcy stworzyli ponad 7 tys. wariantów protegryny-1, identyfikując obszary, które można zmodyfikować bez utraty jej aktywności przeciwbakteryjnej. Na podstawie tych wyników opracowano model językowy, który umożliwił analizę milionów potencjalnych wariantów pod kątem trzech kluczowych właściwości: selektywności wobec błon bakteryjnych, skuteczności w eliminacji bakterii oraz braku szkodliwości dla ludzkich czerwonych krwinek. W rezultacie powstał związek nazwany bsPG-1.2, który wykazał wysoką skuteczność i bezpieczeństwo w testach na myszach zakażonych wieloopornymi bakteriami. Badania pokazują, że zastosowanie sztucznej inteligencji może zrewolucjonizować rozwój antybiotyków, zarówno przez projektowanie nowych molekuł, jak i ulepszanie istniejących leków. Metoda ta nie tylko przyspiesza proces badawczy, ale również zwiększa szanse na opracowanie bezpiecznych i skutecznych terapii dla ludzi. Naukowcy planują dalsze testy bsPG-1.2 z nadzieją na jego wprowadzenie do badań klinicznych. W testach na myszach zainfekowanych bakteriami wieloopornymi wykazano, że leczenie bsPG-1.2 znacząco redukuje ilość bakterii w narządach, co czyni tę terapię potencjalnym rozwiązaniem w walce z opornymi infekcjami.

Terapia fagowa

Fagi to wirusy infekujące bakterie, które mogą być stosowane w leczeniu trudnych infekcji. Terapia fagowa ma tę zaletę, że jest wysoce specyficzna, nie wpływając na pożyteczną mikroflorę. Fagi mogą również adaptować się do zmian w genomie bakterii, co czyni je elastycznym narzędziem. Wyzwania obejmują konieczność dokładnej identyfikacji bakterii docelowej oraz uzyskanie czystych preparatów fagowych bez endotoksyn. Niemniej jednak już teraz uzyskano obiecujące wyniki w leczeniu infekcji bakteryjnych, takich jak oporne szczepy Acinetobacter baumannii. Swoje sukcesy w walce z lekoopornymi szczepami gronkowca złocistego mają również Polki. 

Antybiotyki z naturalnych źródeł

Naturalne środowiska, takie jak gleba czy mikrobiota człowieka, są źródłem nowych związków o właściwościach antybakteryjnych. Przykładem jest teiksobaktyna – antybiotyk działający na bakterie Gram-dodatnie przez mechanizm wiązania lipidów niezbędnych do syntezy ściany komórkowej. Dzięki nowoczesnym technologiom możliwe jest hodowanie dotąd nieosiągalnych mikroorganizmów, co przyczyniło się do odkrycia alternatywnych postaci antybiotyków.

CRISPR-Cas jako narzędzie terapeutyczne

System CRISPR-Cas umożliwia precyzyjną edycję genów bakteryjnych, w tym usuwanie genów oporności na antybiotyki. Może być również używany do modyfikacji plazmidów, ograniczając przenoszenie genów oporności. Połączenie CRISPR z fagami zwiększa precyzję i skuteczność działania, jednak pomimo obiecujących wyników w laboratorium, technologia wymaga opracowania skutecznych metod dostarczania do bakterii.

Kwasy peptydonukleinowe (PNAs)

PNAs to syntetyczne oligomery, które mogą wiązać się z DNA lub RNA bakterii, blokując ekspresję kluczowych genów. Dzięki wysokiej specyficzności mogą być wykorzystywane do tłumienia genów odpowiedzialnych za oporność lub tworzenie biofilmów. Główne wyzwanie stanowi skuteczne dostarczanie PNAs do wnętrza bakterii, co obecnie rozwiązywane jest poprzez zastosowanie peptydów transportujących.

Terapie kombinowane

Łączenie różnych strategii zwiększa skuteczność leczenia i zmniejsza ryzyko rozwoju oporności. Przykłady obejmują synergistyczne działania antybiotyków i peptydów przeciwdrobnoustrojowych, które zwiększają przepuszczalność błon komórkowych bakterii, ułatwiając wnikanie leków.

Podsumowanie

Wiele z powyższych strategii jest na etapie badań klinicznych lub przedklinicznych, a ich rozwój może znacząco przyczynić się do ograniczenia problemu oporności bakteryjnej w przyszłości.