Stowarzyszenie na Rzecz
Dobrej Praktyki Badań Klinicznych w Polsce
(Association for Good Clinical Practice in Poland)
ul. Postępu 18, 02-676 Warszawa
Tel. (+48 22) 542 72 31, Fax. (+48 22) 542 75 00
www.gcppl.org.pl
MEMORANDUM
w sprawie niezbędnych zmian w polskim prawie
dotyczących badań klinicznych produktów leczniczych
Warszawa, wrzesień 2007
Niniejsze memorandum nie odnosi się do zmian przepisów będących w trakcie legislacji, tj. do tzw. małej nowelizacji ustawy – Prawo farmaceutyczne (projekt z dnia 8 maja br., skierowany do Sejmu 24 maja br.).
Definicja uczestnika badania klinicznego
Obecne przepisy 1 definiują uczestnika badania klinicznego jako osobę, która złożyła oświadczenie woli (podpisała druk świadomej zgody), a nie faktycznie uczestniczyła w badaniu przyjmując badany produkt leczniczy lub pozostając w grupie kontrolnej. Pacjent faktycznie biorący udział w badaniu klinicznym, przyjmujący badany produkt leczniczy lub pozostający w grupie kontrolnej, nie udzieliwszy świadomej zgody w trybie przewidzianym przez upf, w myśl obowiązującej definicji nie jest uczestnikiem tego badania, i odwrotnie: udzieliwszy zgody, mimo faktycznego braku udziału w badaniu, jest w rozumieniu upf jego uczestnikiem. Konsekwencją pierwszego przypadku może być wątpliwość co do uprawnienia skorzystania z uproszczonej drogi rekompensaty za szkody poczynionych przez badacza lub sponsora z polisy ubezpieczeniowej. Powyższa definicja jest też niezgodna z odpowiednią dyrektywą unijną 2, a charakter relacji w których pozostaje pacjent/uczestnik badania wyłącza możliwość bezpośredniego jej stosowania.
Istnieje potrzeba zmiany przepisów, tak aby uczestnika badania definiować jako osobę, która bierze udział w badaniu klinicznym, przyjmując badany produkt leczniczy lub znajdując się w grupie kontrolnej, lub jest poddana jakiejkolwiek procedurze przewidzianej w protokole badania klinicznego. Warto zwrócić uwagę, że tę perspektywę uwzględnił Minister Finansów w rozporządzeniu o obowiązkowym ubezpieczeniu od odpowiedzialności cywilnej badacza i sponsora3 .
Przedstawiciel sponsora spoza Unii Europejskiej (lub państwa członkowskiego ETFA)
Wprowadzona przez obecne przepisy4 instytucja „prawnego” przedstawiciela sponsora nie ma umocowania w innych przepisach polskiego prawa. Intencją ustawodawcy było zapewne spowodowanie, iż stroną postępowania będzie osoba fizyczna, prawna albo jednostka organizacyjna nieposiadająca osobowości prawnej, która ma siedzibę na terytorium jednego z państw Unii Europejskiej. Brak szczegółowych zapisów dotyczących roli przedstawiciela sponsora sugeruje, że przedstawiciel sponsora miałby przejąć obowiązki sponsora. Powyższy zapis wymaga doprecyzowania.
Ubezpieczenie uczestnika badania klinicznego
Przepisy prawa farmaceutycznego 5 wprowadziły model ubezpieczenia oparty na ubezpieczeniu odpowiedzialności cywilnej sponsora i badacza, przy czym ubezpieczona jest jedynie odpowiedzialność powstająca na zasadzie winy. Nie jest jasne, w jaki sposób przepisy te odnoszą się do ogólnego zakresu odpowiedzialności sponsora i badacza, zdefiniowanej bardzo enigmatycznie „za szkody wyrządzone w związku z prowadzeniem badania klinicznego odpowiedzialny jest sponsor i badacz” 6. Obecne przepisy sugerują również, że sam fakt prowadzenia badania klinicznego rodzi odpowiedzialność karną (i cywilną) 7 . Mimo że intencją ustawodawcy było najprawdopodobniej objęcie ochroną ubezpieczeniową uczestników badania klinicznego, to ponieważ nie są oni podmiotami tego ubezpieczenia (tj. ubezpieczonymi), uruchomienie ubezpieczenia wymaga co do zasady wykazania przez uczestnika badania związku szkody z udziałem w badaniu oraz dowiedzenia winy sponsora lub badacza. W razie ewidentnej szkody, którą poniósłby uczestnik badania, ale niezawinionej przez badacza lub sponsora nie dojdzie do zaspokojenia roszczeń przez ubezpieczyciela, mimo wysokich składek płaconych przez sponsorów badań i wysokich sum ubezpieczenia. Istnieje potrzeba zmiany modelu ubezpieczenia w odniesieniu do badań klinicznych, tak aby ubezpieczonym był bezpośrednio uczestnik badania.
Badania kliniczne z udziałem małoletnich
Warunki dopuszczalności badań klinicznych u małoletnich są elementem praw i wolności obywateli, powinny być zatem definiowane ustawowo, zgodnie Konstytucją RP 11. Tymczasem wiele spośród tych warunków jest definiowanych przez rozporządzenie wykonawcze do ustawy 12, jak na przykład warunek przeprowadzenia szczegółowej analizy konieczności przeprowadzania danego badania u małoletnich13 , warunek uzyskania danych dotyczących toksyczności produktu leczniczego, jego wpływu na rozrodczość i dane dotyczące genotoksyczności14 , warunek przeprowadzenia wstępnych badań bezpieczeństwa i skuteczności u dorosłych oraz dopuszczalnych odstępstw od tej zasady15 , czy warunek stosowania specjalnej, pediatrycznej postaci produktu leczniczego16 . Istnieje potrzeba zawarcia co najmniej wskazanych warunków w ustawie, a nie w rozporządzeniu wykonawczym.
Badania kliniczne w stanach nagłych
Obowiązujące przepisy17 nie zawierają szczegółowych uregulowań dla badań klinicznych prowadzonych z udziałem osób dotkniętych chorobą lub zaburzeniem o charakterze nagłym lub w stanie bezpośredniego zagrożenia życia. W stanie obecnym w sytuacjach takich należy albo przeprowadzić czasochłonny proces pełnego poinformowania o wszystkich szczegółach planowanego badania i uzyskać pisemną zgodę, co może być niemożliwe z uwagi na presję czasu, krótkie okna terapeutyczne i najczęściej ograniczoną przez chorobę kompetencją chorego do przyswojenia przedstawianych informacji. Jeśli pacjent zostanie uznany za całkowicie niezdolnego do wyrażenia z rozeznaniem świadomej zgody przepisy nakazują zwrócić się o niezwłoczną zgodę do sądu opiekuńczego, co z kolei jest w praktyce trudne oraz może godzić w autonomię chorego. Ustawa o zawodach lekarza i lekarza dentysty18 dopuszcza z kolei eksperyment medyczny w stanie nagłym zupełnie bez zgody chorego (własnej ani zastępczej), co wydaje się być rozwiązaniem niekonstytucyjnym .19
Istnieje potrzeba uregulowania zasad wyrażania zgody chorego na badanie kliniczne w stanie nagłym zgodnie z zasadami Dobrej Praktyki Klinicznej20 . W przypadku osób mających niepełną zdolność oceny informacji i udzielenia świadomej zgody (a więc m.in. przytomnych z ograniczoną świadomością), przeprowadzanie badania klinicznego winno być dopuszczalne, o ile uzyskano pisemną zgodę tej osoby na badanie kliniczne, przy czym zakres udzielanej jej informacji o badaniu klinicznym powinien być ograniczony do niezbędnego minimum, a odpowiedni formularz uproszczony. O ile stan uczestnika ulegnie poprawie w stopniu pozwalającym na wyrażenie z pełnym rozeznaniem opinii w sprawie uczestnictwa w badaniu, badacz winien niezwłocznie udzielić pełnej informacji o badaniu i uzyskać zgodę uczestnika na dalszy udział w badaniu na zasadach zwykłych. W przypadku osób całkowicie niezdolnych do wyrażenia świadomej zgody (np. u nieprzytomnych), gdy z uwagi na stan nagły nie jest możliwe uzyskanie zgody sądu opiekuńczego przed włączeniem do badania klinicznego, przeprowadzanie badania winno być dopuszczalne, o ile badanie zakłada bezpośrednią korzyść leczniczą dla uczestników badania, badacz zasięgnął, o ile jest to możliwe, opinii drugiego lekarza niezwiązanego z prowadzeniem danego badania klinicznego, oraz nie później niż w momencie włączenia uczestnika do badania klinicznego wystąpił z wnioskiem o wyrażenie zgody przez właściwy sąd opiekuńczy; przy czym kontynuacja uczestnictwa w badaniu klinicznym byłaby możliwa pod warunkiem braku sprzeciwu ze strony sądu.
Czas uzyskiwania pozwolenia na rozpoczęcie badania klinicznego
Przyjęty przez Polskę maksymalny dopuszczony przez Dyrektywę 2001/20/WE okres rozpatrywania wniosków o rozpoczęcie badania klinicznego tj. 60 dni21 , jak również wymogi administracyjne związane z koniecznością dostarczania do Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, WM i PB (URPL) i komisji bioetycznych umów dotyczących badania klinicznego zawieranych między stronami22 oraz wymogi formalne w zakresie legalizacji dokumentów powodują, że faktyczny czas kompletowania dokumentacji i uzyskiwania pozwolenia na rozpoczęcie badania jest niewspółmiernie dłuższy w stosunku do innych krajów Unii Europejskiej. Zniesienie barier administracyjnych wydłużających procedurę wydawania pozwoleń na rozpoczęcie badania klinicznego oraz skrócenie okresu rozpatrywania wniosku przyczyniłoby się zwiększenia konkurencyjności Polski w obszarze badań klinicznych.
Pozwolenie Ministra Zdrowia i opinia komisji bioetycznej na zmiany w toczącym się badaniu klinicznym
Istnieje duża niejasność ze strony podmiotów prowadzących badanie kliniczne, jak i Urzędu oraz komisji bioetycznych, jaki zakres/waga zmian w protokole toczącego się badania klinicznego, jak również innych zmian w dokumentacji badania (technicznych, logistycznych, organizacyjnych) wymagają zgody urzędowej i pozytywnej opinii komisji bioetycznej. Stosowane w takich sytuacjach nierzadko powiadamianie (notyfikacja) tych podmiotów może mieć charakter pozaprawny 23. Wprowadzony ostatnią nowelizacją ustawy – Prawo farmaceutyczne 24 obowiązek uzyskiwania zgody i pozytywnej opinii na coroczną obowiązkową aktualizację broszury badacza25 , przynajmniej w tym szczególnym przypadku wydaje się być zbyteczny.
Istnieje potrzeba rozgraniczenia trybu z wymaganą zgodą/opinią od trybu notyfikacji oraz przypisania tym trybom typowych, najczęściej spotykanych sytuacji zmian w toczącym się badaniu. I tak zdaniem stowarzyszenia, dokonanie mających wpływ na bezpieczeństwo uczestników lub dotyczących naukowego uzasadnienia badania zmian w protokole winny wymagać uzyskania pozytywnej opinii komisji bioetycznej, która wyraziła opinię o tym badaniu oraz pozwolenia Ministra Zdrowia (w terminie nie dłuższym niż 35 dni). Natomiast dokonanie zmian w pisemnej informacji dla pacjenta lub formularzu świadomej zgody, zmian w sposobie prowadzenia badania na terenie RP obejmujących zmianę badacza głównego lub koordynatora badania klinicznego, rozpoczęcie badania klinicznego w ośrodku lub ośrodkach badawczych nie wskazanych w pierwotnym wniosku o rozpoczęcie badania/opinię o badaniu winno wymagać uzyskania wyłącznie pozytywnej opinii komisji bioetycznej oraz podlegać obowiązkowi zawiadomienia Prezesa URPL. Z kolei dokonanie zmian w protokole badania innych niż wymienionych powyżej (co odpowiada definicji non-substantial amendment 26) zmian w dokumentacji badanego produktu leczniczego dołączonej do wniosku oraz zmiana zaplanowanej liczby uczestników badania na terenie RP w stosunku do liczby wskazanej we wniosku winny wymagać zawiadomienia komisji bioetycznej oraz Prezesa URPL.
Funkcjonowanie komisji bioetycznych
Obecne przepisy dla wydania ważnej opinii komisji bioetycznej o badaniu klinicznym prowadzonym w wielu ośrodkach na terenie Polski wymagają zaangażowania nie tylko komisji bioetycznej właściwej dla ośrodka koordynatora badania, ale również komisji bioetycznych właściwych dla poszczególnych ośrodków. Te ostatnie mogą zgłaszać zastrzeżenia odnośnie adekwatności ośrodka (ośrodków) oraz osoby badacza (badaczy) do prowadzenia danego badania 27. Przepisy nie regulują zasad finansowania tych komisji w w/w zakresie, przez co komisje te nierzadko starają się przerzucić koszty czynności zgłaszania lub niezgłaszania zastrzeżeń na podmioty ubiegające się o opinię komisji koordynatora o badaniu klinicznym. Podmioty te nie są jednak wnioskodawcami w stosunku do komisji poszczególnych ośrodków i nie pozostają z nimi w żadnej relacji gospodarczej.Istnieje potrzeba uregulowania zasad finansowania komisji bioetycznych poszczególnych ośrodków w przypadku opiniowania badań klinicznych wieloośrodkowych.
Raportowanie ciężkich niespodziewanych działań niepożądanych
Obowiązujące przepisy28 nie precyzują, jaki jest zakres terytorialny oraz naukowy informacji o podejrzeniach ciężkich niespodziewanych działaniach niepożądanych (SUSAR), które należy raportować w trybie expedited reporting do Urzędu oraz komisji bioetycznej: czy tylko działania zaobserwowane w Polsce, czy z całego świata? czy tylko działania zaobserwowane w ramach danego badania klinicznego, czy w ramach wszystkich badań klinicznych prowadzonych z danym produktem?
Istnieje potrzeba uregulowania zakresu raportowania SUSAR w trybie expedited (tzn. doprecyzowania jego zakresu). W ślad za wytycznymi do odnośnej dyrektywy unijnej 29 należy dookreślić, że raportowanie SUSAR powinno obejmować działania zaobserwowane tylko w ramach danego badania klinicznego, ale z wszystkich krajów. Poszerzonemu zakresowi raportowania powinny podlegać działania zaobserwowane we wszystkich toczących się badaniach z danym produktem we wszystkich krajach, o ile produkt ten nie jest dopuszczony do obrotu w żadnym z Państw Członkowskich i/lub gdy sponsor badania nie jest podmiotem odpowiedzialnym dla danego badanego produktu leczniczego. Ponadto jako że wytyczne do odnośnej dyrektywy unijnej 30 zalecają zamianę trybu expedited reporting na raportowanie zbiorcze co 6 miesięcy do komisji bioetycznych w odniesieniu do SUSAR zaobserwowanych poza granicami danego kraju, należy wprowadzić taki tryb dla polskich komisji, zasypywanych niejednokrotnie dziesiątkami raportów dziennie, a niemającymi – w odróżnieniu od Urzędu – stałej komórki analizującej na bieżąco napływające raporty. Należy również dookreślić zasady raportowania SUSARs do badaczy prowadzących dane badanie (badania) w Polsce.
Magazynowanie i dystrybucja badanych produktów leczniczych
Obecnie obowiązujące przepisy nakładają na podmioty wyłącznie magazynujące lub dystrybuujące badane produkty lecznicze (bpl) identyczne obowiązki jak na podmioty wytwarzające bpl (zgodnie z zasadami Dobrej Praktyki Wytwarzania) 31. W konsekwencji te muszą one uzyskać odrębne zezwolenie na wytwarzanie bpl oraz zatrudniać osobę wykwalifikowaną pod względem prowadzenia nadzoru procesów wytwarzania i zwalniania serii bpl. Wymogi te - uzasadnione w przypadku faktycznego wytwarzania (produkcja, pakowanie, oznakowanie) - są nieadekwatne w swej skali wobec czynności takich jak magazynowanie i dystrybucja bpl, dla których wystarczające wydaje się spełnienie warunków Dobrej Praktyki Dystrybucyjnej.
W wielu krajach Unii Europejskiej (np. Niemcy, Szwecja), które dostosowały swe prawo do tych samych dyrektyw unijnych, magazynowanie i dystrybucja bpl prowadzone są w ramach odpowiednika polskiego zezwolenia na prowadzenie hurtowni farmaceutycznej.
Istnieje potrzeba rewizji wymagań dotyczących magazynowania i dystrybucji badanego produktu leczniczego w Polsce, tak aby zapewniając właściwy nadzór Głównego Inspektora Farmaceutycznego, wprowadzić racjonalne i adekwatne obciążenia dla podmiotów prowadzących magazynowanie lub dystrybucję bpl, na przykład poprzez objęcie tych czynności zezwoleniem na prowadzenie hurtowni farmaceutycznej.
1 Art. 2 pkt 40a ustawy z 06 września 2001 – Prawo farmaceutyczne (upf)
2 Art. 2 pkt i. Dyrektywy 2001/20/WE Parlamentu Europejskiego i Rady z 04 kwietnia 2001r.
3 §4.1 Rozporządzenia Ministra Finansów z 30 kwietnia 2004 r. w sprawie obowiązkowego ubezpieczenia odpowiedzialności cywilnej badacza i sponsora, zmienionego Rozporządzeniem MF z 18 maja 2005 r.
4 Art. 2 pkt 37a upf.
5 Art. 37b ust. 2 pkt 6 oraz ust. 3 upf.
7 Art. 37c upf.
11 Art. 31 ust. 3 Konstytucji Rzeczypospolitej Polskiej.
12 Rozporządzenie Ministra Zdrowia z 30 kwietnia 2004 r. w sprawie sposobu prowadzenia badań klinicznych z udziałem małoletnich.
13 §1. Rozporządzenia Ministra Zdrowia z 30 kwietnia 2004 r. w sprawie sposobu prowadzenia badań klinicznych z udziałem małoletnich.
14 §9. Rozporządzenia Ministra Zdrowia z 30 kwietnia 2004 r. w sprawie sposobu prowadzenia badań klinicznych z udziałem małoletnich.
15 §10. Rozporządzenia Ministra Zdrowia z 30 kwietnia 2004 r. w sprawie sposobu prowadzenia badań klinicznych z udziałem małoletnich.
16 §21. Rozporządzenia Ministra Zdrowia z 30 kwietnia 2004 r. w sprawie sposobu prowadzenia badań klinicznych z udziałem małoletnich.
17 Art. 37i st. 2 upf.
18 Art. 25 ust. 8 ustawy z 05 grudnia 1996r. o zawodach lekarza i lekarza dentysty.
19 Art. 39 Konstytucji Rzeczypospolitej Polskiej.
20 Guideline for Good Clinical Practice. International Conference on Harmonisation, Topic E6, 1996, www.emea.europa.eu.
21 Art. 37p pkt 1 upf.
22 Art. 37m pkt 2(9) upf. 23 Art. 37x upf. 24 Art. 1 pkt 47 Ustawy z 30 marca 2007 r.o zmianie ustawy - Prawo farmaceutyczne oraz o zmianie niektórych innych ustaw. 25 §15 ust. 3 pkt 2 Rozporządzenie Ministra Zdrowia z 11 marca 2005 r. w sprawie szczegółowych wymagań Dobrej Praktyki Klinicznej. 26 Art. 4.2.2. Detailed guidance for the request for authorisation of a clinical trial on a medicinal product for human use to the competent authorities, notification of substantial amendments and declaration of the end of the trial, październik 2005, Komisja Europejska, ENTR/CT1, revision 2. 27 Art. 37s ust. 4 upf. 28 Art. 5.1.1.1. Detailed guidance on the collection, verification and presentation of adverse reaction reports arising from clinical trials on medicinal products for human use, kwiecień 2006, Komisja Europejska, ENTR/CT3, revision 2. 29 Art. 5.1.6.5. Detailed guidance on the collection, verification and presentation of adverse reaction reports arising from clinical trials on medicinal products for human use, kwiecień 2006, Komisja Europejska, ENTR/CT3, revision 2. 30 Art. 2 pkt 42 oraz art. 51a upf.
Stowarzyszenie na Rzecz Dobrej Praktyki Badań Klinicznych w Polsce
KOMENTARZE