Obecnym standardem leczenia nowotworów złośliwych jest chemioterapia systemowa wykorzystująca leki cytostatyczne. Główną zasadą działania ww. leków jest zaburzenie cyklu komórkowego, zahamowanie wzrostu komórek i indukcja apoptozy. Niestety, leki te cechują się dużą toksycznością, niewielką specyficznością i brakiem wybiórczości – oznacza to negatywny wpływ także na komórki prawidłowe. Co istotne, mają wąski indeks terapeutyczny. Niewątpliwie, niebezpieczne i uciążliwe działania niepożądane, a także niewielka skuteczność leczenia, nieodłącznie związane z chemioterapią, są problemem współczesnej onkologii. Przełom XX oraz XXI wieku przyniósł jednak znaczny postęp w dziedzinie farmakologii. Pojawiły się nowe, zaawansowane techniki biologii molekularnej oraz genetyki (tj. sekwencjonowanie nowej generacji NGS, technika mikromacierzy), które w ostatnim dziesięcioleciu pozwoliły na poszukiwanie nowych, skuteczniejszych metod farmakoterapeutycznych, związanych z zaburzeniami na poziomie między- i wewnątrzkomórkowym.

Wyżej wspomniane metody koncentrują się na poznaniu zaburzeń w regulacji przekaźnictwa sygnałów i mechanizmów odpowiedzialnych za podstawowe funkcje życiowe komórki tj. wzrost, podział, proliferację i apoptozę, które z całą pewnością są jedną z najistotniejszych przyczyn rozwoju nowotworów. Jednocześnie stanowią podstawę do tworzenia nowoczesnych leków onkologicznych o charakterze molekularnym. Możliwość kontrolowania w komórce poszczególnych szlaków sygnalizacyjnych oraz białek przekaźnikowych ulegających nadekspresji, mutacji bądź amplifikacji jest ideą terapii celowanej molekularnie oraz związanej z nią indywidualizacją leczenia nowotworowego.

Według współczesnych standardów leczenia onkologicznego, wdrażanie strategii terapeutycznej powinno być ściśle związane z predyspozycjami genetycznymi chorego, które wyznaczają cel molekularny specyficzny dla danego leku. Znaczącą rolę, obok genetycznych uwarunkowań, odgrywają także dodatkowe czynniki tj. płeć, wiek, rasa, pochodzenie etniczne pacjenta oraz jego cechy rodowodowo-kliniczne [1].

Zgodnie z powyższym, profilaktyka, diagnostyka oraz podejmowanie decyzji terapeutycznych powinno być poprzedzone poznaniem podłoża genetycznego, które pacjent odziedziczył po swoich przodkach i krewnych. Dzięki nowym technikom stosowanym w genetyce onkologicznej zdołano w dużej mierze scharakteryzować większość typów raka piersi i jelita grubego. Intensywne prace trwają nad rakiem prostaty oraz złośliwym nowotworem trzustki. Wiedza ta jednak nie jest jeszcze kompletna, mimo to już teraz nie można optymalnie leczyć i diagnozować nowotworów bez wykonania odpowiednich badań genetycznych.

Rak prostaty

Rak gruczołu krokowego (PCa), zaraz po raku płuc, jest najczęściej diagnozowanym nowotworem wśród mężczyzn w Polsce (zgodnie z Krajowym Rejestrem Nowotworów). Rak prostaty jest nowotworem niezwykle złożonym, wieloognioskowym. Jego leczenie ściśle zależy od stadium zaawansowania tego nowotworu. Wyróżnia się następujące, podstawowe stadia rozwoju raka prostaty: rak podstawowy o zaawansowaniu miejscowym, w przypadku którego stosuje się leczenie chirurgiczne (prostatektomię) lub radioterapię, rak oporny na kastrację (CRPC ang. Castrate Resistant Prostate Cancer), u którego leczenie hormonalne i maksymalna blokada androgenowa przestają być skuteczne oraz rak przerzutowy (mCRPC ang. metastatic Castrate Resistant Prostate Cancer), u którego pojawiają się przerzuty do kości i narządów wewnętrznych. Zarówno CRPC jak i mCRPC są dużym wyzwaniem współczesnej medycyny. Przeważająca ilość nowotworów podstawowych po okresie ok 2-3 lat od wdrożenia leczenia hormonalnego staje się na nie oporne [2].

Jak dotąd, złotym standardem w diagnozowaniu PCa są: oznaczenie poziomu PSA, badanie proktologiczne per rectum oraz przezodbytnicze badanie USG. Badanie PSA zrewolucjonizowało rozpoznawanie raka stercza, gdyż jest łatwo dostępne i tanie (oznaczenie antygenu we krwi) [3]. Ma jednak swoje wady, poziom PSA jest specyficzny dla organu, ale nie dla raka. Poziom PSA co prawda wzrasta wraz z rozwojem choroby nowotworowej i koreluje z progresją choroby, ale wzrost poziomu PSA jest obecny także przy innych schorzeniach gruczołu krokowego np. stanie zapalnym stercza czy łagodnym rozroście stercza. Ponadto, standardy PSA nie są do końca zdefiniowane. U wielu mężczyzn stwierdzono nowotwór prostaty przy niskim poziomie PSA (0,0 – 4ng/mL). Dlatego oznaczenie poziomu PSA i podejrzenie raka gruczołu krokowego wymaga potwierdzenia wieloogniskową biopsją [4, 5].

Ze względu na małą specyficzność narzędzi diagnostycznych oraz brak czynników predysponujących do zwiększonego ryzyka zachorowania na raka prostaty, intensywnie poszukuje się nowych narzędzi, opartych na genetycznych uwarunkowaniach pacjentów, które mogłyby potencjalnie zwiększać wczesne wykrywanie raka prostaty i finalnie wpływać na skuteczność leczenia. Dotychczas poznano i opisano następujące rodzaje zmienności genetycznej w obrębie niektórych genów:

• gen kodujący receptor androgenowy (AR) – szacuje się, że mutacje i amplifikacje w jego obrębie w około 50% warunkują raka opornego na kastrację (CRPC);
• fuzja genów ERG-TMPRSS2 – odpowiada za 30-50% prawdopodobieństwo zachorowania na CRPC [20];
• utrata ekspresji genu PTEN jest obecna w 13-25% nowotworów prostaty o miejscowym zaawansowaniu oraz u 36-80% nowotworów opornych na supresję androgenową;
• mutacje w obrębie szlaku kinazy fosfatydyloinozytolowej (PI3K) – występują u 13-39% chorych, u których stwierdzono raka podstawowego oraz u 55% pacjentów z opornym na kastrację rakiem prostaty;

Pozostałe mutacje m.in. w obrębie genów RB1, SPOP, FOXA1, AURKA, CHD1 również są wykrywane u chorych na raka prostaty, jednak w mniejszym stopniu (1-15%).

Wszystkie wymienione wyżej mutacje wykryto po części w raku miejscowo zaawansowanym jak i w opornym na supresję androgenową. Tak duże molekularne zróżnicowanie raka gruczołu krokowego powoduje, że coraz większe nadzieje wiąże się z lekami ukierunkowanymi molekularnie. Inhibitory receptora androgenowego, szlaku kinazy PI3K oraz PARP są obecnie testowane podczas badań klinicznych, w monoterapiach, w terapiach skojarzonych ze sobą oraz z chemioterapią.

LECZENIE

Aktualnie, pacjenci z nowotworem złośliwym gruczołu krokowego, zaawansowanym miejscowo poddawani są terapii chirurgicznej w postaci radykalnej prostatektomii lub radioterapii. W leczeniu paliatywnym stosuje się hormonoterapię i maksymalną blokadę androgenową, która wydłuża czas do progresji choroby oraz poprawia jakość życia choremu. W sytuacji kiedy rak gruczołu krokowego staje się oporny na kastrację wdraża się chemioterapię docetakselem.

W marcu bieżącego roku, Narodowy Fundusz Zdrowia wprowadził do praktyki klinicznej nowoczesny lek onkologiczny oferowany w ramach świadczenia gwarantowanego. Substancją czynną jest octan abirateronu. Zgodnie z nowymi wytycznymi European Association of Urology, lek stosowany jest w drugiej linii leczenia paliatywnego.

LEKI CELOWANE MOLEKULARNE: Octan Abirateronu

Abirateron jest wybiórczym inhibitorem cytochromu P450 (CYP17). CYP17 jest niezbędny do biosyntezy androgenów w jądrach, nadnerczach i komórkach raka gruczołu krokowego, przez co hamuje biosyntezę androgenów pośrednio wpływając na szlak receptora androgenowego (AR).

„Mechanizm działania leku powoduje zmniejszenie syntezy testosteronu indukującego proliferację komórek sterczowych. Wskazaniem do stosowania leku u dorosłych mężczyzn z opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego jest terapia skojarzona z prednizonem lub prednizolonem. Stosowanie abirateronu zaleca się pacjentom, u których nie występują objawy choroby lub istnieją objawy o niewielkim nasileniu. Według zaleceń podawany jest również chorym po niepowodzeniu terapii hormonalnej, gdzie zastosowanie chemioterapii nie jest jeszcze wskazane klinicznie lub gdy choroba postępuje mimo leczenia docetakselem” [6].

Coraz większy zakres stosowanych możliwości terapeutycznych, w szczególności leki dobierane indywidualnie pod uwarunkowania genetyczne nowotworu są szansą na większą skuteczność leczenia oraz lepszą jakość życia chorych. Niestety, brak specyficznych narzędzi odróżniających stadium zaawansowania raka prostaty jest powodem wielu radykalnych decyzji terapeutycznych, które w przypadku wczesnego rozróżnienia raka miejscowo-zaawansowanego od agresywnego w ogóle nie byłyby konieczne. Dzięki właściwej ocenie charakteru raka gruczołu krokowego możliwe byłoby uniknięcie stosowania terapii nieadekwatnej do stanu zaawansowania nowotworu. To natomiast przełożyłoby się bezpośrednio na poprawę komfortu życia pacjenta oraz stanu jego zdrowia.

Mgr Aleksandra Żal (CMS CODE, Uniwersytet Łódzki)

Dr n. med. Adam Durczyński (CMS CODE, Uniwersytet Medyczny w Łodzi)