Remdesiwir to jedyny zarejestrowany lek przeciwwirusowy stosowany w zakażeniach SARS-CoV-2. Zwalcza szereg wirusów i został pierwotnie opracowany ponad 10 lat temu w celu leczenia zapalenia wątroby typu C oraz wirusa podobnego do przeziębienia zwanego wirusem syncytialnym układu oddechowego (RSV). Podczas epidemii eboli remdesiwir był testowany w badaniach klinicznych i stwierdzono, że jest bezpieczny i skuteczny dla pacjentów. Na początku pandemii był postrzegany jako dobra terapia dla COVID-19, ale jego skuteczność okazała się niższa niż oczekiwano. Tymczasem ogłoszone właśnie wyniki badań przeprowadzonych przez naukowców z amerykańskich ośrodków – Icahn School of Medicine w Mount Sinai, University of Texas w Austin oraz Rensselaer Polytechnic Institute (RPI) – wskazują, że w połączeniu z dodatkowymi lekami skuteczność remdesiwiru może zwiększyć się aż 10-krotnie. Chodzi o symeprewir, waniprewir, parytaprewir i grazoprewir, stosowane w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C. Taka terapia skojarzona mogłaby pomóc osobom nieszczepionym, które uległy zakażeniu, a także zaszczepionym, których odporność osłabła, np. z powodu pojawienia się wariantów wirusów, które wymykają się nabytej ochronie immunologicznej.

Zespół badawczy przeprowadził badania wiązania białek i replikacji wirusa na SARS-CoV-2, stosując remdesivir i 10 leków na zapalenie wątroby typu C, z których niektóre zostały już zatwierdzone przez Food and Drug Administration. Zespół z RPI wcześniej zidentyfikował „uderzające podobieństwo” między strukturą proteaz, enzymów niezbędnych do replikacji koronawirusa i wirusa HCV. Podobieństwo to sugerowało, że istniejące leki, które wiążąc się z proteazami wirusa zapalenia wątroby typu C i blokując je, będą miały taki sam wpływ na SARS-CoV-2. Korzystając z superkomputera do modelowania sposobu wiązania leków z białkami wirusa, badacze z RPI przewidzieli, że 10 leków na HCV może ściśle wiązać się z główną proteazą SARS-CoV-2 o nazwie Mpro. Ponadto wykazali, że 7 z tych leków faktycznie hamowało proteazę SARS-CoV-2. Zespół badawczy z Icahn Mount Sinai przetestował następnie, czy te 7 leków hamowałoby replikację wirusa SARS-CoV-2 w małpich i ludzkich komórkach hodowanych. W kolejnych eksperymentach naukowcy byli zaskoczeni stwierdzeniem, że 4 leki na HCV hamują inną proteazę SARS-CoV-2, znaną jako PLpro. Ta obserwacja okazała się bardzo ważna. Kiedy każdy z 7 leków na HCV był testowany w połączeniu z remdesivirem, tylko 4 leki, które nieoczekiwanie celowały w PLpro, zwiększyły skuteczność remdesiviru aż 10-krotnie. To tzw. efekt synergii – 2 leki są znacznie skuteczniejsze, niż sugerowałaby suma ich skuteczności.

Dr Adolfo Garcia-Sastre z Mount Sinai, jeden z autorów artykułu, mówi: – Łączne stosowanie remdesiviru z inhibitorami PLpro w leczeniu COVID-19 może zmienić zasady gry dla pacjentów z COVID-19, którzy nie są zaszczepieni. Zmniejsza również możliwość powstania wirusów odpornych na leki. – Identyfikacja PLpro jako celu dla leków przeciwwirusowych, który ma synergistyczne działanie w połączeniu z remdesivirem, jest bardzo ważnym odkryciem. Mamy nadzieję, że ta praca zachęci do opracowania specyficznych inhibitorów SARS-CoV-2 PLpro i do włączenia ich do terapii skojarzonych w celu uzyskania wysoce skutecznego koktajlu przeciwwirusowego, który może potencjalnie zapobiegać wzrostowi opornych mutacji – dodaje dr Kris White, adiunkt mikrobiologii w Icahn Mount Sinai. – Ponieważ te leki na HCV są już zatwierdzone do użytku, a ich potencjalne skutki uboczne są znane, taką terapię skojarzoną można by przetestować na ludziach szybciej niż w przypadku nowego leku – dopowiada dr Robert M. Krug, emerytowany profesor Molecular Biosciences na University of Texas at Austin i współautor artykułu.

Dużą wadą remdesiviru jest to, że należy go podawać dożylnie, co ogranicza jego stosowanie do pacjentów już przyjętych do szpitala. – Naszym celem jest opracowanie kombinacji leków doustnych, które można podawać pacjentom ambulatoryjnym, zanim staną się na tyle chorzy, aby wymagać hospitalizacji. Leki na HCV, które wzmacniają działanie przeciwwirusowe remdesiviru, to leki doustne. Ważne jest, aby zidentyfikować leki doustne, które hamują polimerazę SARS-CoV-2, w celu opracowania skutecznego leczenia ambulatoryjnego – wskazuje Krug. – Prawie 3 mln ludzi zmarło na całym świecie z powodu COVID-19. Są sytuacje, w których szczepionka nie jest najlepszą opcją i pomocne byłoby posiadanie doustnych leków przeciwwirusowych. Tutaj widzimy obiecującą synergię, która, jeśli zostanie potwierdzona przez dodatkowe badania i próby kliniczne, może dać nam nowy środek antywirusowy do zwalczania COVID-19 – kończy dr Gaetano Montelione z Rensselaer Center for Biotechnology and Interdisciplinary Studies (CBIS).

PAP