”Konkurencja ze strony nie opatentowanych produktów (czyli generyków) umożliwia.. ..leczenie większej liczby pacjentów .. uzyskane w ten sposób oszczędności tworzą finansową przestrzeń dla innowacyjnych… produktów”.

Nie trzeba więc udowadniać, że obecność leków generycznych na rynku zwiększa dostępność farmakoterapii zarówno przez ułatwienie zakupu leków tańszych jak i zaoszczędzenie funduszy na leki innowacyjne, zazwyczaj bardzo drogie. Warto tu wspomnieć, że kiedy w latach 1962 do 1984 dramatycznie spadła liczba rejestrowanych generyków (w tym okresie wymagano aby przechodziły pełne badania kliniczne), innymi słowy kiedy leki innowacyjne były pozbawione konkurencji, spadła również liczba rejestrowanych leków innowacyjnych!

Nikt nie wątpi, że leki generyczne zwiększają możliwości terapeutyczne, ale bardzo często pojawiają się głosy, niejednokrotnie popierane przez lekarzy i aptekarzy, że są to leki działające inaczej bo: testuje się je na osobach zdrowych „… a nie osobach chorych dla których są przeznaczone” (Gazeta Wyborcza, Poznań), bo „..konieczne jest wprowadzenie w życie powszechnie akceptowanych międzynarodowych standardów produkcji i jednolitego sposobu oceny leków” (tamże), bo „..zawartość substancji czynnej może się w nich (tj. generykach) różnić od opatentowanych o 25%” (Gazeta Pomorska), bo „… skuteczność (generyków) trzeba udowodnić…nie wystarczy wykonać badań w szklance wody…” (Gazeta Farmaceutyczna). Wobec tych wszystkich wątpliwości wydaje się słuszne wytłumaczyć „szerokiej publiczności” (jak się mówiło przed wojną) jaka jest wartość leków generycznych. Najlepiej to zrobić stosując schemat pytań i odpowiedzi.

Czym lek generyczny różni się od oryginalnego?
Jakość i ilość substancji czynnej (aktywnej, działającej cząsteczki leku) jest identyczna, różnice mogą dotyczyć jakościowego i ilościowego składu substancji pomocniczych. Różnice te nie wynikają z braku wiedzy (jakościowy skład substancji pomocniczych w leku oryginalnym jest zawsze dobrze znany i umieszczony w charakterystyce produktu leczniczego dostępnej dla każdego), ale różnych zastrzeżeń patentowych. Bez względu na to jak bardzo generyk zbliżony jest swym składem do oryginalnego i tak zostanie poddany badaniu biorównoważności chyba, żeby z oczywistych powodów był z tych badań zwolniony. Te powody ściśle określa prawo (p. niżej).

Skąd pojawiło się badanie biorównoważności?
Przeprowadzone w latach 80. badania farmakologiczne pozwoliły na stwierdzenie, że jeśli w krwioobiegu znajdą się te same cząsteczki danej substancji, w tej samej ilości, wtedy działają tak samo podane przy różnych okazjach. Wydawało by się, że wobec tego identyczny skład generyka gwarantuje takie samo działanie jak leku oryginalnego. Ale w biologii nie ma „tak samo”! U każdego z nas ten sam lek (!) podany przy różnej okazji będzie inaczej działał. Wpływa na to wiele różnych czynników zewnętrznych, ale najważniejsze są czynniki „wewnętrzne”, które determinują zmienność wewnątrzosobniczą (u tego samego osobnika) odpowiadającą za to, że ten sam lek podany tej samej osobie po raz kolejny będzie działał inaczej niż przy pierwszym podaniu. Te różnice wynikają z: (a) stale zmieniającej się, dynamicznej (zależnej od pory dnia, poziomu hormonów, itd. itd.) aktywności receptorów, enzymów, itd., a także z (b) różnego wchłaniania leku, które u każdego z nas nie jest raz na zawsze takie samo, ale zmienia się w czasie. Innymi słowy, ten sam lek może u tej samej osoby wchłaniać się nieco inaczej przy drugim podaniu. Wiedząc o tym, jak i o tym, że lek generyczny zawiera dokładnie tę samą substancję aktywną w tej samej ilości, co lek oryginalny, należało opracować taki sposób sprawdzenia wchłaniania generyku w porównaniu do oryginalnego, aby móc wykryć potencjalne różnice, które mogą wynikać z obecności różnych jakościowo i ilościowo substancji pomocniczych lub które mogą wynikać z innych procedur technologicznych w produkcji leku (inne aparaty, inne miejsce) i równocześnie uwzględnić zmienność wewnątrzosobniczą. Zadanie bardzo trudne bo chodzi o to aby zmienność wewnątrzosobnicza nie maskowała potencjalnych różnic we wchłanianiu tych samych cząsteczek substancji aktywnej z dwóch różnych tabletek (generyk versus oryginalny). Takie badanie musi posiadać maksymalną czułość w wykrywaniu różnic (a nie zgodności) we wchłanianiu aktywnej substancji z jelit do krwioobiegu, czyli odpowiedzieć na pytanie czy obecne substancje pomocnicze nie utrudniają tego wchłaniania. Dlatego ważne jest aby wszystkie mechanizmy odpowiadające za transport cząsteczek aktywnych przez ścianę jelita, tj. enzymy w komórkach nabłonka jelitowego, białka transportujące zarówno „do” wewnątrz jak i na zewnątrz (do światła jelita) oraz inne, np. inhibitory tych enzymów i transporterów zawarte w komórkach były obecne. Wobec tego zdrowy, młody osobnik z normalną, prawidłową ścianą jelita jest najlepszym kandydatem do badania biorównoważności. Teoretycznie, najbardziej czułym dla wykrycia różnic we wchłanianiu byłoby badanie przeprowadzone na tych samych (np. sklonowanych) osobnikach – zmienności pomiędzy osobnikami i wewnątrzosobnicze byłyby wyeliminowane. W badaniu biorównoważności chodzi o wykrycie różnic we wchłanianiu a nie różnic w działaniu, ponieważ aktywna substancja jest taka sama w obu lekach.

Jaka jest dopuszczalna różnica pomiędzy wchłanianiem leku generycznego i oryginalnego?
Drogą żmudnych doświadczeń ustalono, że dopuszczalna różnica we wchłanianiu (biodostępności) pomiędzy lekiem oryginalnym a generykiem nie może przekroczyć 20%, co z grubsza obejmuje zarówno potencjalne różnice we wchłanianiu pomiędzy generykiem i oryginalnym, jak i wielkość zmienności wewnątrzosobniczej. Laik myśli, że lek generyczny może się różnić od oryginalnego o 20%, a specjalista powie, że w tych 20% mieści się nie tylko różnica (o ile istnieje) pomiędzy wchłanianiem leku oryginalnego i generycznego, ale także zmienność wewnątrzosobnicza i błąd pomiaru (też ważny element badania). Badanie biorównoważności to badanie wielkości i szybkości wchłaniania tej samej substancji aktywnej i nie jest to badanie jej innych cech. Wchłania się do krążenia nie tabletka (różna w leku oryginalnym i generycznym), ale wyłącznie cząsteczki substancji aktywnej – a ta jest taka sama!

Jak wykryć różnicę we wchłanianiu substancji aktywnej z dwóch różnych tabletek?
Najlepiej przez porównanie ilości danej substancji, która wchłonęła się do krwioobiegu. Można to osiągnąć przez pomiar powierzchni pod krzywą stężenia leku w czasie. Krzywą tę uzyskuje się przez oznaczanie leku we krwi co jakiś czas (np. co 30-60 min); na początku krzywa „rośnie” (stężenie leku we krwi rośnie) a potem krzywa „spada” (stężenie leku we krwi spada), zaś punkt najwyższy wyznacza najwyższe stężenie leku we krwi. Powierzchnia pod krzywą, od chwili podania leku do czasu t (ostatniego pobrania krwi) wyznacza dokładnie ilość wchłoniętego leku, a czas w którym występuje punkt najwyższy jest cechą charakterystyczną dla szybkości wchłaniania. Istotą badania biorównoważności jest poszukiwanie różnic (nie podobieństw) we wchłanianiu substancji aktywnej, a te różnice mogłyby zniknąć w przypadku dotkniętej chorobą ściany jelita. Dlatego testy przeprowadza się na zdrowych ochotnikach (co wyjaśniono powyżej) ponieważ nie interesuje nas działanie substancji aktywnej na chorobę (w obu lekach to działanie musi być takie samo bo substancja jest ta sama), ale jej przechodzenie przez warstwy ściany jelita. Podstawy badań biorównoważności są ujednolicone w całej Europie na podstawie dyrektywy unijnej i Note for Guidance, CPMP (Londyn 2001).

Czy praktyka potwierdza założenia dotyczące badań biorównoważności?
Nie ma żadnych podstaw naukowych ani praktycznych aby kwestionować identyczność działania leków generycznych z oryginalnymi. Słuszność naukowych podstaw badania biorównoważności (czyli badania wchłaniania obu leków) potwierdza analiza 2 070 badań przeprowadzonych w latach 1996 do 2007, która wykazała, że średnia różnica we wchłanianiu leku generycznego i oryginalnego wynosiła zaledwie 3.5 % (Davit et al. Ann Pharmacother 2009;43:1583-1597)! A więc podejście do rejestracji generyków na podstawie badania biorównoważności sprawdziło się znakomicie. W analizie 38 opublikowanych badań, w których porównano działanie oryginalnych leków krążeniowych z ich generykami nie stwierdzono żadnych różnic (Kesselheim et al. JAMA 2008;300:2514-2526). Podobną identyczność działania opisano dla leków stosowanych w schizofreni (Oloruntoba O. i wsp. J Clin Pharm OnlineFirst, published on January 20, 2010).

Czy przedstawione dane dotyczące badania biorównoważności są powierzchowne?
Tak, opisane – w olbrzymim skrócie – powyższe ustalenia wprowadzano przez wiele lat, napisano kilkaset prac naukowych i kilkanaście podręczników a całość zamknięto w prawie europejskim wypracowanym w ciągu kilku dziesięcioleci. Nie sposób więc w kilku słowach wyjaśnić wszystkie zagadnienia związane z badaniem biorównoważności. Wiedza ta jest tak rozległa, że nieznana (a szkoda) lekarzom a nierzadko i farmaceutom. Często też brak wiedzy na temat leków o wąskim indeksie terapeutycznym (tj. leków, których dawki działające są tylko nie wiele mniejsze od dawek bardzo toksycznych) tłumaczy autorów stwierdzeń, że lek generyczny może być wymiennie stosowany w leczeniu z lekiem oryginalnym tylko pod warunkiem monitorowania stężenia we krwi. Otóż terapia lekiem o wąskim indeksie powinna być zawsze co jakiś czas monitorowana, niezależnie od tego czy lek oryginalny zamienia się na generyk, także wtedy, kiedy stosuje się ten sam lek oryginalny przez cały czas leczenia.

Jaką ma pacjent pewność, że oferowany w aptece lek generyczny został sprawdzony zgodnie z zasadami opisanymi powyżej?
Taką jaką daje jednolite od 2001 roku prawo w całej Unii. W krajach Unii powstały urzędy rejestracji, które głównie zajmują się rejestracją generyków. Dokumentacja leku generycznego (od 1000 do 5000 stron) wymaga żmudnej i drobiazgowej analizy, zgodnie z opisanymi zasadami, przez ok. 8 ekspertów w okresie 4 miesięcy (ten czas jest sztywny). Ustalono długą listę bezpiecznych substancji pomocniczych, których stosowanie jest nakazane prawem. Za rejestrację leków generycznych odpowiada Urząd Rejestracji, procedura dopuszczenia na rynek jest żmudna, bardzo restrykcyjna, a w przypadkach wątpliwych nierzadko kończy się międzynarodowym arbitrażem, w którym uczestniczą przedstawiciele 27 krajów! Arbitraż ten może być bardzo bolesny dla producenta leku generycznego, ponieważ przy negatywnym rozstrzygnięciu lek generyczny musi być wycofany ze wszystkich krajów europejskich. I takie decyzje mają miejsce!

Jak przyjmować informacje dezawuujące jakość leków generycznych?
No cóż, są to bzdury opowiadane przez anonimowych ekspertów i powtarzane w gazetach, które chcą zwiększyć nakład. Ci „eksperci” wybierają bardzo łatwą drogę straszenia pacjentów, drogę, która z etyką zawodową niewiele ma wspólnego. Rozpowszechniane wątpliwości dotyczących skuteczności leków generycznych to także podważanie prac urzędu odpowiedzialnego za rejestrację tych leków oraz naukowców, którzy ustanowili europejskie prawo dotyczące rejestracji tychże, prawo przeniesione w całości do Polski! Oczywiście, żyjemy w wolnym kraju i każdy może podejrzewać, że generyk został dopuszczony na rynek przez oszustwo i zarejestrowany po przetestowaniu w szklance wody, a nawet mieć dyplom lekarza i myśleć, że „…do aptek trafiają … produkty z ulotkami zaakceptowanymi w Urzędzie… i pozostaje tylko wierzyć, że nikt nikogo nie oszukuje” (Gazeta Farmaceutyczna). Od tej aberracji psychicznej już tylko krok do zwątpienia w prawdziwość pieniędzy wydawanych w banku, czy w prawdziwość dowodów wydawanych w gminie lub w prawdziwość dyplomu lekarskiego. Takie są skutki jaskrawego braku wiedzy o lekach, chyba, że informacje o „złych generykach” są tendencyjne i za pieniądze przemysłu produkującego leki oryginalne. Jednakże to ostatnie przypuszczenie jest niesprawiedliwe, ponieważ w naszym kraju głupota nadal jest większą plagą aniżeli korupcja.