Skuteczna terapia wymaga dostarczenia odpowiedniego, biologicznie aktywnego środka (leku) do właściwego miejsca w organizmie i jego uwalniania, najkorzystniej, w kontrolowany sposób (1). Lek może być wprowadzony do organizmu np. poprzez iniekcję podskórną lub domięśniową, w postaci zawiesiny w płynie fizjologicznym. Matryca (nośnik) zawierająca środek farmakologiczny może mieć również postać wszczepianego implantu. Zasadniczym, zatem problemem jest zaprojektowanie biodegradowalnej matrycy pozbawionej własnej aktywności farmakologicznej, w której osadzona zostanie substancja aktywna, tak, aby zapewniała ona kontrolowane jej uwalnianie, nie podlegała kumulacji w organizmie, a w przypadku implantu ulegała resorpcji, bez uwalniania toksycznych (szkodliwych) dla organizmu produktów. Istotne jest również uzyskanie i zachowanie przez dłuższy czas stałej szybkości uwalniania osadzonego w nośniku środka farmakologicznego.
    Prowadzone od wielu lat badania z zakresu kontrolowanego uwalniania leków obejmują m.in. zastosowanie jako matrycy biodegradowalnych układów polimerycznych, mikro(nano)cząstek z naturalnych lub syntetycznych polimerów, liposomów, miceli (2-11).
    Obserwowany w ostatniej dekadzie burzliwy rozwój inżynierii materiałowej, w szczególności w obszarach związanych z syntezą nowych materiałów nanoporowatych, zwrócił uwagę badaczy na możliwości wykorzystania tych materiałów jako nośników środków biologicznie aktywnych. Szczególną rolę w procesach syntezy nowych, nanostrukturalnych materiałów odgrywa technika zol-żel (12, 13). Umożliwia ona otrzymanie materiałów nieorganicznych, organiczno-nieorganicznych, nanokompozytów, na ogół w warunkach procesowych nie wpływających w sposób destrukcyjny na funkcje biologiczne biomolekuł. Avnir i współ. (14, 15) byli jednymi z pierwszych, którzy z powodzeniem zastosowali tę technikę do immobilizacji enzymów. Obszerny przegląd dokonań w obszarze immobilizacji enzymów metodą zol-żel pod kątem ich zastosowań m.in. w biokatalizie, diagnostyce, jako sensory przedstawiono w pracach (16-18).


2. Synteza materiałów metodą zol-żel


    Metoda zol-żel umożliwia otrzymanie porowatych materiałów zarówno o strukturze nieuporządkowanej takich jak kserożele i aerożele oraz uporządkowanej w skali nanometrycznej, czego przykładem są mezoporowate sita molekularne (np. M41S) czy mezoporowate pianki komórkowe (MCF).
    Podstawą metody zol-żel jest otrzymanie żelu z zolu, który powstaje w wyniku reakcji hydrolizy i kondensacji (reakcje 1-3) prekursora metalu, np., alkoksysilanu, (RO)4Si:

hydroliza

≡ Si – OR + H2O ⇌≡Si – OH + ROH,                                      (1)

kondensacja alkoholu

≡ Si – OR + HO – Si ≡ ⇌≡ Si – O – Si ≡ + ROH,                    (2)

kondensacja wody

≡ Si – OH  + HO – Si ≡ ⇌≡ Si – O – Si ≡ + H2O,                    (3)

gdzie R –grupa alkilowa, CxH2x+1.

 Prekursorami są zazwyczaj związki metaloorganiczne, najczęściej alkoholany metali, stabilne koloidalne zawiesiny, sole metali rozpuszczone w odpowiednim rozpuszczalniku. Reakcje przebiegają w środowisku wodnym z udziałem rozpuszczalników organicznych. Przebieg tych reakcji, a zatem właściwości końcowego produktu zależą od składu wyjściowego mieszaniny reakcyjnej, tj. stosunku molowego wody do prekursora metalu, rodzaju rozpuszczalnika, typu i stężenia katalizatora, pH i temperatury. Otrzymany żel poddaje się procesowi starzenia, a następnie suszenia, w czasie, którego następuje usunięcie rozpuszczalnika. W zależności od sposobu suszenia żelu, uzyskuje się materiał o nieuporządkowanej strukturze typu kserożelu (suszenie konwencjonalne) lub aerożelu (suszenie w warunkach nadkrytycznych dla rozpuszczalnika lub metodą ekstrakcji nadkrytycznym CO2).
    Mezoporowate sita molekularne (M41S) są przykładem materiałów o uporządkowanej strukturze i charakteryzują się bardzo wąskim rozkładem objętości porów o średnicy kilku nanometrów. Materiały tego typu otrzymuje się przy użyciu uporządkowanych struktur związków powierzchniowo czynnych jako szablonów struktury porowatej (19, 20). Końcowy produkt ma postać proszku, posiada powierzchnię właściwą rzędu 1000 m2 g-1 i objętość porów około 1 cm3 g-1, ale charakteryzuje się małą stabilnością struktury. Prowadzone badania zaowocowały otrzymaniem sit molekularnych o heksagonalnie uporządkowanej strukturze (MCM-41), regularnym uporządkowaniu (MCM-48) oraz warstwowym (MCM-50). Zastąpienie stosowanych pierwotnie jonowych środków powierzchniowo czynnych przez obojętne (21), w tym polimerowe związki powierzchniowo czynne otrzymane np. z tlenku etylenu (22) otworzyło drogę do syntezy nowych, strukturalnie uporządkowanych materiałów (23).
    Intensywne badania zaowocowały otrzymaniem pod koniec ubiegłej dekady, mezoporowatych komórkowych pianek krzemionkowych (MCF) (24, 25), posiadających uporządkowaną, ale mocniejszą strukturę, w stosunku do sit molekularnych. W syntezie pianek jako szablonów struktury porowatej używa się mikroemulsji typu woda w oleju stabilizowanej niejonowymi środkami powierzchniowo czynnymi. Mezoporowate pianki charakteryzują się średnicami porów w zakresie 20-40 nm oraz objętością porów rzędu 2 cm3 g-1. tj. znacznie większymi w porównaniu z mezoporowatymi sitami molekularnymi. Dobór warunków syntezy umożliwia otrzymanie końcowego produktu o zadanych parametrach strukturalnych, a funkcjonalizacja powierzchni syntetyzowanych pianek pozwala na nadanie im pożądanych właściwości np. katalitycznych (26).
    Materiały o kontrolowanej strukturze i postaci użytkowej od proszku, poprzez cienkie warstwy, monolity, włókna, oferują potencjalnie interesujące właściwości aplikacyjne w heterogenicznej katalizie, biokatalizie, adsorpcji, selektywnej separacji, a także w medycynie i farmacji.


3. Zastosowanie matrycy krzemionkowej w kontrolowanym uwalnianiu substancji biologicznie czynnych


    Nośnikiem substancji biologicznie czynnej do kontrolowanego jej uwalniania w organizmie, która była przedmiotem wielu badań w ostatnich kilku latach jest krzemionka, w szczególności w postaci krzemionkowego kserożelu otrzymanego metodą zol-żel. W dostępnej, przedmiotowej literaturze niewiele jest doniesień na temat badań in vivo tak otrzymanego materiału, większość dotyczy badań in vitro (27, 31-36) Stwierdzono, iż kwarc oddziałuje cytotoksycznie na układ immunologiczny (28), co może mieć związek z jego krystaliczną formą, której pozbawiona jest amorficzna krzemionka otrzymana metodą zol-żel. Kortesuo i wsp. (29, 30) nie stwierdzili zmian histopatologicznych w wątrobie, nerkach i węzłach chłonnych myszy, po wszczepieniu implantu z krzemionkowego kserożelu zawierającego, toremifen, niesteroidowy środek, wykazujący aktywność przeciwnowotworową. Zaobserwowali także, że kserożel wygrzany w temperaturze 700 ºC przed impregnacją lekiem, ulegał wolniejszej degradacji w organizmie w porównaniu z implantem, który zawierał lek dodany na etapie syntezy żelu krzemionkowego i nie został wygrzany (30).
    Wyniki dotychczasowych prac wskazują, że podstawowe znaczenie dla zaprojektowania krzemionkowej matrycy mogącej znaleźć zastosowanie w kontrolowanym uwalniania środków biologicznie czynnych mają jej właściwości strukturalne. Te z kolei zależą od użytego prekursora krzemu, stosunku molowego wody do prekursora krzemu, modyfikatorów, typu i rodzaju katalizatora itd.
    W większości dostępnych pracy dotyczących uwalniania substancji aktywnych z matrycy krzemionkowej, stosowano tetraetoksysilan (TEOS) (29-35, 39) lub tetrametoksysilan (TMOS) (27, 36-38) jako podstawowy prekursor krzemu. Uzyskane kserożele charakteryzowały się powierzchnią właściwą SBET w zakresie 500-950 m2 g-1, objętością porów ~ 0.4 cm3 g-1 i średnią średnicą porów ok. 2 nm (33, 37), przy czym znaczny udział w objętości porów stanowiła objętość mikroporów. Charakterystyczny dla kserożeli z wyżej wymienionych prekursorów jest znaczny skurcz, dochodzący do 80%, polarność i ograniczona możliwość wpływu warunków syntezy na strukturę materiału, w tym morfologię porów (12, 18). Modyfikacja struktury matrycy krzemionkowej otrzymanej metodą zol-żel możliwa jest w ograniczonym zakresie, poprzez jej syntezę w oparciu o mieszane nieorganiczno-organiczne prekursory krzemu, dodanie rozpuszczalnych w zolu polimerów, itd. Kontrolowane uwalnianie substancji aktywnej następuje głównie w wyniku procesów erozyjnych i degradacyjnych, jakim ulega nośnik oraz zjawiskom dyfuzji (11,31). Mobilność cieczy w porach jest zdecydowanie niższa od tej obserwowanej w roztworze, a zatem możliwe jest, kontrolowanie do pewnego stopnia uwalniania środka farmakologicznego z nośnika porowatego, poprzez zmiany jego parametrów strukturalnych takich jak średnica porów, powierzchnia właściwa, objętość porów. Należy także pamiętać o wpływie na szybkość dyfuzji, oddziaływania między substancją aktywną a grupami silanolowymi występującymi na powierzchni krzemionki (35). Badając uwalnianie steroidów, progesteronu, estradiolu, estronu i hydrokortyzonu z kserożelu krzemionkowego (35), stwierdzono, że głównym czynnikiem limitującym szybkość dyfuzji są rozmiar porów i stopień związania steroidów poprzez wiązania wodorowe z grupami silanolowymi. Po modyfikacji powierzchni krzemionki heksametylodisilazanem i zastąpieniu części hydroksyli grupami metylowymi, zaobserwowano, kilkukrotny wzrost współczynników dyfuzji, np. w przypadku hydrokortyzonu, z 6 10-12 do 30 10-12 m2 s-1. Także Böttcher i wsp. (31) badając uwalnianie nifedypiny, środka przeciwdusznicowego, z nośnika krzemionkowego, stwierdzili dyfuzyjny mechanizm procesu oraz możliwość oddziaływania na jego intensywność poprzez chemiczną modyfikację matrycy lub zmianę jej parametrów strukturalnych.
    Warto odnotować również znaczenie postaci nośnika krzemionkowego zawierającego substancję aktywną. W celu uzyskania cząsteczek krzemionkowego nośnika w wąskim zakresie wielkości, podjęto próby wykorzystania metody suszenia rozpyłowego zolu (31, 39, 40). Suszenie rozpyłowe jest od dawna stosowane do przemyśle chemicznym, spożywczym, farmaceutycznym, w szczególności do suszenia substancji termolabilnych, w tym również leków (4, 5, 41, 42). Umożliwia ono w jednej operacji wysuszenie zolu krzemionkowego i uzyskanie nośnika o postaci mikrocząstek. Na wielkość cząstek wysuszonego preparatu wpływają między innymi skład i lepkość zolu oraz temperatura procesu. Wstępne badania przeprowadzone w naszym Instytucie (40), zaowocowały uzyskaniem tą metodą mikrosfer krzemionkowych o średnicy w zakresie 1-5 μm zawierających, ibuprofen. Stwierdzono wyraźne spowolnienie uwalniania ibuprofenu z krzemionki wysuszonej metodą rozpyłową.


3.1. Wpływ warunków syntezy nośnika o nieuporządkowanej strukturze na kontrolowane uwalnianie substancji farmakologicznych


    Warunki syntezy materiału metodą zol-żel, mają zasadniczy wpływ na jego właściwości i przydatność do kontrolowanego uwalniania substancji aktywnej.
W większości badań, substancję aktywną dodawano do zolu w trakcie syntezy (29-34, 36-39, 46-48), niekiedy wprowadzono ją do zsyntetyzowanego nośnika metodą adsorpcji z roztworu (35, 43-45, 49). Syntezę krzemionkowych kserożeli przeprowadzano w warunkach kwasowych, stosując silne kwasy nieorganiczne (HCl, HNO3) lub słabe organiczne (np. kwas octowy). Ahola i wsp. (32) stwierdzili, iż uwalnianie heparyny z nośnika otrzymanego w reakcji katalizowanej kwasem octowym było o 60% wolniejsze w porównaniu do materiału katalizowanego kwasem azotowym z powodu różnicy w strukturze obu materiałów. Użycie słabych kwasów organicznych jako katalizatorów, powoduje wolniejszą hydrolizę, dłuższe czasy żelowania i prowadzi do materiału o zwartej, mniej porowatej strukturze (12), z której uwalnianie substancji czynnej jest utrudnione. Różnica w porowatości nie miała jednak wpływu na szybkość degradacji nośnika krzemionkowego w płynie fizjologicznym (32).
Wyniki badań uwalniania fenytoiny, silnego środka przeciwdrgawkowego (34) wskazują, że starzenie zolu krzemionkowego przed dodaniem do niego leku, wpływa na szybkość uwalniania leku. Wydłużenie czasu starzenia, prowadzące do wyższego stopnia spolimeryzowania zolu przed wprowadzeniem leku, skutkuje jego słabszym związaniem z krzemionką i w rezultacie łatwiejszym uwalnianiem. Jednocześnie zaobserwowano, że prepolimeryzacja zolu wpływała na wzrost rozpuszczalności fenytoiny w wodzie, czego nie stwierdzono w przypadku alkoholu etylowego. Badania spektroskopowe wskazują, że spowodowane to było oddziaływaniem chemicznym fenytoiny z grupami hydroksylowymi obecnymi w krzemionce. Wydaje się, że wstępna polimeryzacja zolu, może być przydatna do poprawy rozpuszczalności, a więc i uwalniania z nośnika innych, słabo rozpuszczalnych w wodzie leków.
Jednym ze sposobów na uzyskanie kontrolowanego, korzystnego z punktu widzenia wymagań farmakokinetycznych, uwalniania leku jest dodanie do zolu, na etapie syntezy nośnika, środków penetrujących (sorbitol, glikol polietylenowy) (31, 33). Kserożele z dodatkiem glikolu polietylenowego wykazywały wolniejsze uwalnianie substancji czynnej, w porównaniu z materiałami otrzymanymi z TEOSu, a strukturalnie charakteryzowały je niższa powierzchnia właściwa i objętość porów. Jedną z hipotez jest, że dodanie glikolu powoduje rozluźnienie struktury żelu podczas polikondensacji (50), prowadząc do powstawania większych porów zawierających substancję bioaktywną, z których uwalnianie jest utrudnione.
Organicznie modyfikowane kserożele krzemionkowe są kolejnym przykładem nośników, które badano w kontrolowanym uwalnianiu środków farmakologicznych (31, 32, 39). Modyfikacja polegała na zastąpieniu podczas syntezy żelu, części, TEOS-u organicznie modyfikowanymi alkoholanami. Stwierdzono, obniżenie szybkości uwalniania in vitro, z tego rodzaju nośnika w porównaniu z czystą krzemionką. Obecność grup organicznych obniża stopień usieciowania żelu krzemionkowego (51), wpływa na jego polarność oraz chemiczną reaktywność. Ahola i wsp. (32) stwierdzili zmniejszenie szybkości uwalniania heparyny o 50-80%, z nośników, które syntetyzowano z dodatkiem 10 lub 25% mol. organicznie modyfikowanych alkoholanów takich jak: dimetylodietoksysilan, metylotrietoksysilan i etylotrietoksysilan. Wiąże się to z obecnością stabilnych grup alkilowych w uzyskanym kserożelu krzemionkowym, które nadając mu hydrofobowy charakter, utrudniają dyfuzję hydrofilowej heparynie i ograniczają penetrowanie cieczy wewnątrz matrycy.
Okazuje się, że nawet tak prosta operacja, jak zmiana stosunku molowego wody do prekursora krzemu, wywiera znaczny wpływ na proces uwalniania leku z kserożelu. Ducheyne i wsp. (36, 37) zaobserwowali szybsze uwalnianie wankomycyny z kserożeli uzyskanych przy wyższych stosunkach molowych wody do TMOSu. Wzrost stosunku molowego wody do TMOSu, skutkował otrzymaniem materiału o większej powierzchni właściwej i objętości porów, a zatem zapewniającym lepsze warunki do dyfuzji z niego antybiotyku. Badania te potwierdzają istotne znaczenie struktury porowatej nośnika na proces uwalniania z niego substancji czynnej.


3.2. Uwalnianie środków farmakologicznych z krzemionkowego nośnika o uporządkowanej strukturze


Uporządkowane strukturalnie materiały takie, jak mezoporowate sita molekularne, zwróciły niedawno uwagę badaczy na możliwość ich wykorzystania w kontrolowanym uwalnianiu substancji czynnych (43-45, 52). Ściśle zdefiniowana geometria porów, na którą składa się sieć kanałów i pustych przestrzeni o rozmiarach w zakresie 2-50 nm, czyni z tych materiałów potencjalnie interesującą alternatywę do istniejących nośników leków.
Ostatnio opublikowane prace dotyczą adsorpcji i uwalniania ibuprofenu, popularnego środka przeciwzapalnego (43-45). Wybór ibuprofenu był związany nie tylko z jego farmakologicznym znaczeniem, ale również z rozmiarem cząsteczki (~ 1.0 x 0.6 nm), który leży w zakresie rozmiaru porów nośnika. Badania, termograwimetryczne potwierdziły zaadsorbowanie na sicie molekularnym, 30% wag. ibuprofenu z roztworu w heksanie. Uwolnienie ibuprofenu do roztworu symulowanego płynu fizjologicznego następowało w ciągu trzech dni. Stwierdzono niepełne uwalnianie leku z tabletki przygotowanej z MCMu z zaadsorbowanym ibuprofenem. Wiązać to można z zaburzeniem struktury porów w wyniku kompresji materiału porowatego, a w konsekwencji ograniczeniami dyfuzyjnymi.
Wielkość porów w sitach molekularnych wpływa na przebiegające w nich procesy adsorpcji, separacji. Wydaje się, że rozmiar porów, mezoporowatych materiałów typu MCM-41 będzie mieć wpływ na przebieg procesu uwalniania zaadsorbowanego leku. Autorzy pracy (45) zaobserwowali, że szybkość uwalniania ibuprofenu maleje wraz z obniżaniem średnicy porów MCM-41 w zakresie 3.6 do 2.5 nm. W ciągu 24 godzin trwania testu in vitro, skumulowana ilość uwolnionego leku z materiału o największych porach była 5-krotnie większa. Proces uwalniania był kontrolowany przez dyfuzję wewnątrz mezoporów.
Kluczową rolę w adsorpcji i kontrolowanym uwalnianiu leków z krzemionkowych materiałów porowatych odgrywa struktura chemiczna powierzchni porów i obecność na ich powierzchni wolnych silanoli (45). W przypadku materiałów typu MCM-41 możliwe jest zastosowanie jako nośnika leku, matrycy funkcjonalizowanej, np. 3-aminotrietoksysilanem (44). Prowadzi to do zastąpienia części silanoli wolnymi grupami aminowymi. Stwierdzono, iż uwalnianie ibuprofenu z tak przygotowanego nośnika jest wolniejsze, co można przypisać chemicznemu oddziaływaniu grup karboksylowych ibuprofenu z grupami aminowymi. Funkcjonalizacja powierzchni porów nośnika, przy zrozumieniu jego oddziaływania z lekiem, jest, więc jedną z metod wpływu na kontrolowane uwalnianie leku z matrycy.
W Instytucie Inżynierii Chemicznej PAN w Gliwicach przeprowadzono próby adsorpcji ibuprofenu na mezoporowatej piance krzemionkowej (52), która charakteryzowała się powierzchnią właściwą SBET, 680 m2 g-1, objętością porów 2.6 cm3 g-1 oraz średnią średnicą porów 17 nm. Badania potwierdziły zaadsorbowanie około 30% wag. ibuprofenu z roztworu. Wynik ten jest podobny do uzyskanego w przypadku adsorpcji ibuprofenu na mezoporowatym sicie molekularnym MCM-41 (43).
Przedstawione powyżej przykłady zastosowania nowych materiałów krzemionkowych o uporządkowanej strukturze jako nośników leków, pozwalają mieć nadzieję, że rozwój nauki o materiałach sprzężony z wiedzą o potrzebach i wymaganiach współczesnej farmakologii, umożliwi otrzymanie materiałów mogących znaleźć praktyczne zastosowanie.


4. Podsumowanie


    W opracowaniu przedstawiono osiągnięcia z ostatnich kilku lat w badaniach eksplorujących możliwości zastosowania porowatych materiałów nieorganicznych jako nośników do kontrolowanego uwalniania środków o działaniu terapeutycznym. Uzyskane wyniki pozwalają na stwierdzenie, że krzemionkowe materiały mezoporowate otrzymane metodą zol-żel posiadają właściwości nader korzystne dla zastosowań we współczesnej farmakologii. Relatywnie prosta synteza tych materiałów, prowadzona w łagodnych warunkach procesowych, umożliwia uzyskanie porowatej matrycy zawierającej środek biologicznie czynny, który może być z niej uwalniany w kontrolowany sposób. Dostępne informacje dotyczą zasadniczo popularnych środków terapeutycznych, jak ibuprofen, heparyna, wankomycyna. Ostatnio pojawiały się także doniesienia dotyczące badań nad wykorzystania tych materiałów w terapii genowej (53-55). Otwartą pozostaje kwestia biokompatybilności nośników opartych na amorficznej krzemionce. Badania z tego zakresu są raczej fragmentaryczne i nie pozwalają na jednoznaczne stwierdzenie czy zastosowanie tych materiałów in vivo nie pociągnie za sobą niekorzystnych skutków dla organizmu.
Burzliwy rozwój inżynierii materiałowej, w której technika zol-żel zajmuje znaczące miejsce, znajdzie z pewnością swoje odbicie również w farmacji. Szczególną rolę mogą tu odegrać ceramiczne nanocząstki o wielkości, poniżej 50 nm. Możliwość ich stosowania w układach kontrolowanego uwalniania substancji terapeutycznych jest przedmiotem intensywnych badań (56-58).
    
Literatura

1. Baker R.W., (1987), Controlled Release of Biologically Active Agents, John Wiley & Sons, Inc., New York.
2. Lemmouchi Y., Schacht E., Lootens C., (1998), J. Control. Release, 55, 79-85.
3. Miyajima M., Kosshika A. Okada J., Ikeda M., (1999), J. Control. Release, 60, 199-209.
4. Clark N., O’Connor K., Ramtoola Z., (1998), Drug Dev. Ind. Pharm., 24, 169-174.
5. Palmieri G.F., Bonacucina G., Di Martino P., Martelli S., (2001), Drug Dev. Ind. Pharm., 27, 195-2001.
6. Gref R., Minamitake Y., Peracchia M.T., Trubetskoy V.S., Torchilin V.P., Langer R., (1994), Science, 263, 1600-1603.
7. Coester C., Langer K., von Briesen H., Kreuter J., (2000),  J. Microencapsul., 17, 187-193.
8. Pohlmann A.R., Weiss V., Mertins O., da Silveira N.P., Guterres S.S., (2002), Eur. J. Pharm. Sci., 16, 305-312.
9. Allen T.M., Hansen C.B., de Menenez D.E.L., (1995), Adv. Drug Deliv. Rev., 16, 267-284.
10. Torchilin V.P., (2001), J. Control. Release, 73, 137-172.
11. Langer R., Peppas N.A., (2003), AIChE J., 49, 2990-3006.
12. Brinker C.J., Scherer G.W., (1993), Sol-Gel Science. The Physics and Chemistry of Sol-Gel Processing, Academic Press, San Diego.
13. Pierre A.C., (1998), Introduction to Sol-Gel Processing, Kluver Academic Publishers, Boston.
14. Braun S., Rappoport S., Zuzman R., Avnir D., Ottolenghi M., (1990), Mater. Lett., 10, 1-8.
15. Avnir D., Braun S., (1996), Biochemical Aspects of Sol-Gel Science and Technology, Kluver Academic Publishers, Boston
16. Gill I., Ballesteros A., (2000), Trends Biotechnol., 18, 282-296.
17. Gill I., (2001), Chem. Mater., 13, 3404-3421.
18. Jin W., Brennan J.D., (2002), Anal. Chim. Acta, 461, 1-36.
19. Kresge C.T., Leonowicz M.E., Roth W.J., Vartuli C.J., Beck J.S, (1992), Nature, 359, 710.
20. Beck J.S., Vartuli J.C., Roth W.J., Leonowicz M.E., Kresge C.T., Schmitt K.D., Chu C.T –W., Olson D.H., Sheppard E.W., McCullen S.B., Higgins J.B., Schlenker J.L., (1992), J. Am. Chem. Soc., 114, 10834-10843.
21. Tanev P.T., Pinnavaia T.J, (1995), Science, 267, 865
22. Zhao D., Feng J., Huo Q., Melosh N., Fredrickson G.H., Chmelka B.F., Stucky G.D., Science 1998, 279, 548-552.
23. Ciesla U., Schüth F., (1999), Micropor.  Mesopor. Mat., 27, 131-149.
24. Schmidt-Winkel P., Lukens Jr W.W., Zhao D., Yang P., Chmelka B. F., Stucky G. D., (1999), J. Am. Chem. Soc.,121, 254-255.
25. Schmidt-Winkel P., Lukens Jr. W.W.; Yang P., Margolese D. I.; Lettow J. S., Ying J. Y.; Stucky G. D., (2000), Chem Mater.,12, 686-696.
26. Mrowiec-Białoń J., Szymańska K., Maresz K., (2004), Inż. Chem. Proc., 25, 1367-1372.
27. Radin S., Falaize S., Lee M.H., Ducheyne P., (2002), Biomaterials, 23, 3113-3122.
28. Burns C.A., Zarkower A., Ferguson F.G., (1980), Environ. Res., 21, 298-307.
29. Kortesuo P., Ahola M., Karlsson S., Kangasniemi I., Kiesvaara J., Yli-Urpo A., (1999), J. Biomed. Mater. Res., 44, 162-167.
30. Kortesuo P., Ahola M., Karlsson S., Kangasniemi I., Yli-Urpo A., Kiesvaara J., (2000), Biomaterials, 21, 193-198.
31. Böttcher H., Slowik P., Süß W., (1998), J.Sol-Gel Sci. Technol., 13, 277-281.
32. Ahola M.S., Säilynoja E.S., Raitavuo M.H., Vaahtio M.M., Salonen J.I., Yli-Urpo A.U.O., (2001), Biomaterials, 22, 2163-2170.
33. Ahola M., Kortesuo P., Kangasniemi I., Kiesvaara J., Yli-Urpo A., Int. J. Pharm., 195, 219-227.
34. Goto H., Isobe T., Senna M., (1999), J. Nanoparticle Res., 1, 205-213.
35. Sieminska L., Ferguson M., Zerda T.W., Couch E., (1997), J. Sol-Gel Sci. Technol., 8, 1105-1109.
36. Aughenbaugh W., Radin S., Ducheyne P., (2001), J. Biomed. Mater. Res., 57, 321-326.
37. Radin S., Ducheyne P., Kamplain T., Tan B.H., (2001), J. Biomed. Mater. Res., 57, 313-320.
38. Nicoll S.B., Radin S., Santos E.M., Tuan R.S., Ducheyne P., (1997), Biomaterials, 18, 853-859.
39. Kortesuo P., Ahola M., Kangas M., Leino T., Laakso S., Vuorilehto L., Yli-Urpo A., Kiesvara J., Marvola M., (2001), J. Control. Release, 76, 227-238.
40. Lachowski A.I., Raczek J., Sosada M., Pasker B., Jarzębski A.B., (2004), Inż. Chem.Proc., 25, 1255-1260.
41. Broadhead J., Rouan S.K.E., Rhodes C.T., (1992), Drug Dev. Ind. Pharm., 18, 1169-1206.
42. Ré M.I., (1998), Drying Technol., 16, 1195-1236.
43. Vallet-Regi M., Rámila A., del Real R.P., Pérez-Pariente J., (2001), Chem. Mat., 13, 308-311.
44. Rámila A., Muňoz B., Pérez-Pariente J., Vallet-Regí M., (2003), J. Sol-Gel Sci. Technol., 26, 1199-1202.
45. Horcajada P., Rámila A., Pérez-Pariente J., Vallet-Regí M., (2004), Micropor. Mesopor. Mat., 68, 105-109.
46. Czuryszkiewicz T., Ahvenlammi J., Kortesuo P., Ahola M., Kleitz F., Jokinen M., Lindén M., Rosenholm J.B., (2002), J. Non-Cryst. Sol., 306, 1-10.
47. Kortesuo P., Ahola M., Kangas M., Kangasniemi I., Yli-Urpo A., Kiesvaara J., (2000), Int. J. Pharm., 200, 223-229
48. Kortesuo P., Ahola M., Kangas M., Jokinen M., Leino T., Vuorilehto L., Laakso S., Kiesvaara J., Yli-Urpo A., Marvola M., (2002), Biomaterials, 23, 2795-2801.
49. Chen J.-F., Ding H.-M., Wang J.-X., Shao L., (2004), Biomaterials, 25, 723-727.
50. Vong M.S.W., Bazin N., Sermon P.A., (1997), J. Sol-Gel Sci. Technol., 8, 499-505.
51. Mah S.K., Chung I.J., (1995), J. Non-Cryst. Solids, 183, 252-259.
52. Malinowski J.J., niepublikowane wyniki.
53. Kneuer C., Sameti M., Bakowsky U., Schiestel T., Schirra H., Schmidt H., Lehr C.-M., (2000), Bioconjug. Chem., 11, 926-932.
54. Kneuer C., Sameti M., Haltner E.G., Schiestel T., Schirra H., Schmidt H., Lehr C.-M., (2000), Int. J. Pharm., 196, 257-261.
55. Csőgör Zs., Nacken M., Sameti M., Lehr C.-M., Schmidt H., (2003), Mater. Sci. Eng.:C, 23, 93-97.
56. Sahoo S.K., Labhasetwar V., (2003), Drug Discov. Today, 8, 1112-1120.
57. Jain T.K., Roy I., De T.K., Maitra A., (1998), J. Am. Chem. Soc., 120, 11092-11095.
58. Roy I., Ohulchanskyy T.Y., Pudavar H.E., Bergey E.J., Oseroff A.R., Morgan J., Dougherty T.J., Prasad P.N., (2003), J. Am. Chem. Soc., 125, 7860-786

Controlled release of therapeutic agents from an inorganic matrix obtained by sol-gel method

Summary

The most recent studies on the application of sol-gel derived inorganic matrix in controlled release of therapeutic agents are reviewed. So far, silica xerogels, materials with disordered pore structure have been used as drug carriers in a majority of works in this field. The effect od synthesis parameters on activity and release of drugs encapsulated in ordered mesoporous silica matrix are also discussed.  However, only reports from in vitro drug release studies are available and infromation concerning in vivo testing are scarce. The sol-gel method and related new materials synthesis approaches are expected to create innovations in various biomedical and pharmaceutical applications, including drug delivery systems.

key words:

drug’s carriers, sol-gel, mesoporous solids, xerogel, silica, controlled drug release