Co więcej, bakterie takie jak E. coli są oporne na działanie karbapenemów, ponieważ produkują enzymy – karbapenemazy – które tnąc wiązania chemiczne w cząsteczce antybiotyku powodują zniesienie jego antybakteryjnej aktywności.

Karbapenemazy należą do grupy enzymów zwanych beta-laktamazami. Potrafią one rozłożyć penicylinę i pokrewne antybiotyki, ale nie jest jasne, dlaczego karbapenemazy mogą rozłożyć karbapenemy a inne enzymy z tej grupy nie.

Przy użyciu symulacji molekularnej, professor Adrian Mulholland ze School of Chemistry oraz dr Jim Spencer ze School of cellular and Molecular Medicine pokazali, jak dany rodzaj karbapanemazy zmienia orientację wiązań chemicznych w cząsteczce antybiotyku i tym samym, przez promowanie rozkładu, doprowadza do jego unieczynnienia.

Zdaniem profesora Mullholanda, klasa antybiotyków zwanych karbapenemami, lekami podobnymi do penicyliny, jest niezwykle ważna w leczeniu zakażeń bakteryjnych. Do tej pory karbapenemy były antybiotykami stosowanymi w najcięższych przypadkach, u pacjentów, u których zawiodły inne antybiotykoterapie. Jednakże rosnący problem oporności lekowej u organizmów takich jak E. coli,powodującej najczęściej zakażenia krwi w UK, sprawia, że stają się one lekami stosowanymi najczęściej, tzw. lekami „pierwszego wyboru”. Jest to niepokojące, ponieważ innych rodzajów antybiotykoterapii w takich przypadkach jest niezwykle mało, a niektóre z nich są dopiero w fazie badań klinicznych.

Niedawne pojawienie się i rozprzestrzenienie bakterii, które są oporne na karbapenemy jest poważnym i rosnącym problemem: potencjalnie mogłoby nie być wystarczająco efektywnych antybiotyków w walce z najcięższymi infekcjami. Powstanie bakterii niewrażliwych na karbapenemy jest więc bardzo niepokojące, wyjaśnia profesor Mullholand.

Wykorzystując krystalografię rentgenowską zespół prof. Mullholanda uzyskał dwa ujęcia karbapenemazy unieczynniającej karbapenem. Wynikająca z obserwacji informacja została użyta jako punkt startowy do opracowania modelu przyłączenia się enzymu do antybiotyku. Symulacja ta pokazała w jaki sposób karbapenemaza zmienia orientację wiązań chemicznych w leku tak, by spowodować jego unieczynnienie. U beta-laktamaz, które nie są w stanie inaktywować karbapenemów ta zmiana orientacji nie następuje, dlatego też enzymy te nie są w stanie przeciwdziałać antybiotykowi. Uzyskanie tej wiedzy jest cenną pomocą przy projektowaniu nowych leków, które mogą być odporne na rozkład enzymatyczny.

Zdaniem dr Spencera, połączenie technik laboratoryjnych z komputerowymi dało pełen obraz powstawania oporności antybiotykowej. Wyniki krystalografii struktur, które stanowiły główny punkt startowy dla symulacji, były kluczem do zrozumienia dynamicznego zachowania leku w połączeniu z enzymem.

Identyfikując molekularne interakcje, które sprawiają, że enzym jest w stanie unieczynnić lek, tak jak pokazano to w trakcie opisanych eksperymentów, jest ważnym pierwszym krokiem prowadzącym do modyfikacji leków tak, aby wykluczyć oporność bakterii na ten lek, a tym samym szansą na skuteczne leczenie.

Izabela Kołodziejczyk / Anna Byczkowska

Źródło: http://www.sciencedaily.com