Na temat leków biopodobnych po­wstało już wiele artykułów i opra­cowań naukowych, niewiele jednak z nich traktuje o kwestii badania tych preparatów w ramach badań klinicz­nych wczesnej fazy. Lek biologiczny, czy biopodobny, jak każdy inny musi przejść poszczególne etapy rozwoju zgodne ze ścieżką wyznaczoną przez krajowe i międzynarodowe władze re­gulacyjne (FDA, EMA). W tym krótkim artykule nie będziemy jednak zgłębiać specyfiki technologicznej wytwarza­nia leków biopodobnych, odrębności w podejściach do tematu EMA czy FDA, na ten temat nie brakuje opracowań, ale nad tym jak i gdzie przeprowadzić takie badania.

W jakim celu?

Głównym celem badania klinicznego leku biopodobnego we wczesnej fazie jest zbadanie farmakokinetyki (PK), far­makodynamiki (PD) oraz profilu bez­pieczeństwa (w tym immunogenności i tolerancji) preparatu biopodobnego (badanego) w porównaniu do leku ory­ginalnego (referencyjnego). Badania prowadzone są najczęściej z udziałem zdrowych ochotników, populacja ta jest wskazywana przez regulatorów jako najwłaściwsza z punktu widzenia me­todologicznego. Celem wytwórcy no­wego leku biopodobnego na tym etapie jest zatem udowodnienie podobień­stwa biologicznego swojej formulacji w stosunku do formulacji wytwórcy oryginalnego. Wyniki poprzedzają­cych badania kliniczne testów in vitro i in vivo muszą oczywiście uzasadniać przejście do kolejnego etapu, jakim jest podanie leku ludziom w warunkach klinicznych.

Czy to jest trudne?

Z punktu widzenia ośrodka klinicz­nego, badanie fazy wczesnej leku bio­podobnego niewiele różni się od kla­sycznego badania biorównoważności małej cząsteczki, gdzie najważniejszym elementem jest czas, sekwencja i pełna standaryzacja wykonywanych proce­dur, co powinno zapewnić najwyższą jakość uzyskiwanych wyników. Są jed­nak zasadnicze odrębności.

Schemat badania zakłada najczęś­ciej grupy równoległe z pojedynczym podaniem leku. Ze względu na długi okres półtrwania i immunogenność le­ków biologicznych, podania w schema­cie skrzyżowanym nie są standardem, w przeciwieństwie do badań z małymi cząsteczkami. Długi okres półtrwania leków biologicznych determinuje rów­nież czas pobytu uczestników w ośrod­ku. W zależności od cząsteczki może się on wahać od kilku do kilkunastu dni, w trakcie których uczestnicy przyjmują pojedynczą dawkę leku badanego lub referencyjnego, następnie zgodnie z za­planowanym schematem pobierane są próbki materiału biologicznego (krew, mocz) na oznaczenia farmakokinetycz­ne i farmakodynamiczne.

Stan uczestników przed, w trak­cie i po podaniu leku jest stale mo­nitorowany przez personel medyczny (badacze i pielęgniarki). W wyspecja­lizowanych ośrodkach fazy wczesnej w trakcie podania leków badanych standardem jest obecność anestezjo­loga. Następnie wykonywane są bada­nia ekg (również holter EKG), pomiary parametrów życiowych oraz pobra­nia krwi i moczu w celu oznaczenia profilu bezpieczeństwa badanego preparatu. Po wyjściu uczestników z kliniki następuje okres ambulato­ryjny, w trakcie którego uczestnicy pojawiają się w ośrodku nawet kilka­naście razy, głownie w celu pobrania materiału biologicznego na oznacze­nia farmakokinetyczne i farmakody­namiczne oraz w celu zebrania wy­wiadu w kierunku możliwych działań niepożądanych. Biorąc za przykład popularną cząsteczkę adalimumab (preparat oryginalny Humira), czas pobytu w ośrodku wynosi około 8 dni z następującymi po nim 9-10 wi­zytami w trakcie kolejnych 9 tygodni.

Punktem krytycznym w prowadze­niu badan klinicznych faz wczesnych ze zdrowymi ochotnikami jest właści­wy dobór i kwalifikacja uczestników. Jak we wszystkich badaniach z osoba­mi zdrowymi, ale w przypadku leków biologicznych w szczególności, badacz musi mieć absolutną pewność, że włą­cza do badania tylko osoby zdrowe, bez żadnych obciążeń i nie przyjmu­jące żadnych leków. Wszystko to, aby, aby zminimalizować ryzyko związane z możliwymi działaniami niepożądany­mi lub interakcjami międzylekowymi.

Porównując badanie kliniczne biorównoważności z mały­mi cząsteczkami cząsteczkami do badania z preparatami biologicznymi, nie można zapomnieć o liczebności populacji badanej. Różnica w skali jest zasadnicza. W badaniach leków biopodobnych, trzymając się poprzedniego przykładu adalimumabu, zało­żenia statystyczne przewidują udział nawet 200-300 zdro­wych ochotników. Wpływa to w oczywisty sposób na długość samego badania i jego koszt dla sponsora, nad którym nie będziemy się tutaj rozwodzić, gdyż mogą być one przedmio­tem osobnego opracowania.

Kolejną odrębnością badań leków biopodobnych w sto­sunku do małych cząsteczek jest konieczność zaślepienia badanych preparatów, co wielokrotnie spędza sen z powiek sponsorom badań klinicznych. Podobnie zresztą jak kwe­stia dostępności odpowiedniej ilości leku referencyjnego, co biorąc pod uwagę skalę badania i praktyki stosowane przez wytwórców preparatów oryginalnych stanowi niemałe wyzwanie dla firm biotechnologicznych i cro prowadzących badania na zlecenie.

Gdzie prowadzić wczesne badania leków bio­podobnych?

Biorąc pod uwagę wszystkie wymienione wyżej wymagania i ograniczenia związane z prowadzeniem badań faz wczes­nych leków biopodobnych, wydaje się, że najwłaściwszym rozwiązaniem jest zaangażowanie ośrodków wyspecjalizo­wanych w prowadzeniu badań klinicznych. Instytucje takie posiadają najczęściej własne ogromne bazy danych zdrowych uczestników, pozwalające na szybką i efektywną rekrutację oraz zapewniają właściwe zaplecze szpitalne, w tym własny oddział intensywnego nadzoru medycznego, stanowiący pierwszy punkt zabezpieczenia w sytuacji zagrożenia życia uczestników. Ośrodki takie powinny posiadać własne labo­ratorium, w którym procesowane i przechowywane będą we właściwych warunkach pobrane próbki materiału biologicz­nego, stanowiące najcenniejszy materiał badawczy. Zasad­nicza jest również kwestia bezpiecznego przechowywania produktów badanych w ośrodkowej aptece, dedykowanej do badań klinicznych, umożliwiającej przechowywanie le­ków w pełni monitorowanych i kontrolowanych warunkach. Najważniejszym elementem jest jednak doświadczony i wy­kwalifikowany zespół badawczy, dający sponsorowi gwaran­cję, że misternie opracowany protokół i logistyka badania zostaną przeprowadzone w sposób zapewniający rzetelność i najwyższą jakość uzyskanych wyników.

Agnieszka Kulesza, Kierownik ds. Operacji Klinicznych w ośrodku Biovirtus Research Site