Biotechnologia.pl
łączymy wszystkie strony biobiznesu
Działanie plejotropowe witaminy K – suplementować czy nie suplementować?
Witamina K znana jest od wielu lat – już w 1943 r. odkrywcy otrzymali Nagrodę Nobla za opisanie jej struktury i funkcji. Nazwę witaminy nadano na cześć pierwotnie odkrytego wpływu na układ krzepnięcia krwi. Jednak niedługo potem okazało się, że oddziałuje także na szereg innych istotnych tkanek, obniżając m.in. ryzyko złamań osteoporotycznych, a także wywierając wpływ na ryzyko chorób związanych z układem krążenia.

 

 

Witaminy K stanowią grupę ściśle spokrewnionych substancji o wspólnym pierścieniu 2-metylo-1,4-naftochinonu i – różniącym się długością oraz liczbą wiązań nienasyconych – izoprenoidowym łańcuchem bocznym przy atomie węgla C3.

  • Witamina K3 (menadion) – składająca się z samego pierścienia naftochinonu bez grupy izoprenoidowej jest niewystępującą naturalnie substancją.
  • Witamina K1 (filochinon, 2-metylo-3-fitylo-1,4-naftochinon, fitomenadion) – naturalnie występująca w warzywach zielonych, stanowi składnik fotosyntezy, z 20-węglowym jednonienasyconym łańcuchem bocznym.
  • Witamina K2 (menachinon) – grupa syntetyzowana przez bakterie jelitowe, różniąca się między sobą długością, lipofilnością oraz liczbą wiązań nienasyconych izoprenoidowego łańcucha bocznego. Obecnie przyjmuje się nazewnictwo MK-n, gdzie n stanowi ilość jednostek izoprenoidowych – jedna jednostka składa się z 5 atomów węgla. W medycynie najważniejszymi formami są MK-4 oraz MK-7, które charakteryzują się największą biodostępnością spośród grup witaminy K. Największym źródłem witaminy MK-7 jest japońska potrawa natto – wykonana z soi poddanej fermentacji bakteryjnej przez Bacillus subtilis natto. Warto również wspomnieć, że w organizmie człowieka jest możliwa przemiana witaminy K1 w MK-4.

Opisywana witamina jest niezbędna jako kofaktor do przebiegu posttranslacyjnej modyfikacji, poprzez reakcję γ-karboksylacji kwasu glutaminowego (Glu), katalizowaną przez mikrosomalną karboksylazę wymagającą CO2 oraz tlenu cząsteczkowego. W rezultacie powstaje kwas γ-karboksyglutaminowy (Gla) zdolny do przyłączania jonów wapnia – wpływając w ten sposób na aktywację białka, poprzez zmiany konformacyjne. Wśród białek zależnych od witaminy K, ulegających wspomnianej reakcji, można wymienić: czynniki krzepnięcia krwi (II, VII, IX, X), białka C i S, osteokalcynę czy białka macierzy Gla (MGP). Utlenianie hydrochinonu do 2,3-epoksydu witaminy K dostarcza energii do przyłączenia reszty γ-karboksylowej do kwasu glutaminowego.

Hydrochinon witaminy K jest następnie odtwarzany przy udziale enzymu reduktazy epoksydu witaminy K. Utlenianie i redukcja mogą zachodzić w sposób ciągły, wydajnie aktywując powstające białka. Na etapie odtwarzania zredukowanej, aktywnej formy witaminy K działają inhibitory enzymu reduktazy – warfaryna, acenokumarol. Efektem końcowym jest zahamowanie γ-karboksylacji posttranslacyjnej z powodu braku kofaktora reakcji, który stanowi aktywna forma witaminy K, promując powstanie nieaktywnych biologicznie białek indukowanych niedoborem witaminy K – PIVKA (ang. protein induced by vitamin K absence).

 

Witamina K a układ krzepnięcia

Podstawową funkcją, za sprawą której została opisana witamina K, jest wpływ na układ krzepnięcia krwi. Prawidłowe działanie kaskady krzepnięcia jest zależne m.in. od reakcji γ-karboksylacji podczas posttranslacyjnej obróbki białek w wątrobie, co jest wykorzystywane w profilaktyce przeciwzakrzepowej, poprzez zastosowanie antagonistów (inhibitorów) witaminy K. W ten sposób zostaje wydłużony czas krwawienia, którego miarą jest czynnik protrombinowy oraz – wykorzystywany częściej w monitorowaniu – INR (międzynarodowy czynnik znormalizowany).

 

Witamina K a osteokalcyna

Poza układem krzepnięcia, γ-karboksylacja zachodzi także w innych białkach w całym organizmie
[1]. Zaobserwowano, że witamina K jest odpowiedzialna wraz z aktywną postacią witaminy D (1,25(OH)2D) za produkcję i aktywację osteokalcyny [1,5] – białka niekolagenowego, odpowiedzialnego m.in. za wiązanie jonów wapnia w tkance kostnej, zapewniając jego dostępność dla
osteoblastów i włączenie do hydroksyapatytu. 1,25(OH)2D promuje transkrypcję genu osteokalcyny, natomiast witamina K odpowiada za obróbkę posttranslacyjną białka. Dodatkowo 1,25(OH)2D wpływa na zwiększenie aktywności enzymu γ-karboksylazy glutaminowej. Jak zaobserwowano, osteokalcyna ma zdolność wiązania jonów wapnia tylko w formie karboksylowanej (COC). Zatem trafne wydaje się stwierdzenie, że niskie spożycie witaminy K oraz wysokie stężenie niekarboksylowanej osteokalcyny (ucOC) stanowią niezależne czynniki ryzyka złamań szyjki kości udowej. Witamina K2 wpływa także na przeżywalność osteoblastów, poprzez zmniejszenie ekspresji czynników apoptotycznych FAS oraz BAX, natomiast w przypadku osteoklastów promuje apoptozę [5]. W badaniach in vitro na hodowli komórek szpiku kostnego obserwowano ponadto pozytywny wpływ suplementacji witaminy K2 (MK-
4) na aktywność fosfatazy zasadowej (AP) oraz ekspresję osteokalcyny i osteoprotegryny, a także spadek ekspresji RANKL.

Powyższe obserwacje znalazły poparcie w wynikach licznych badań, dotyczących korelacji pomiędzy dziennym spożyciem witaminy K a łamliwością kości. Jednym z takich badań jest Nurses’ Health Study – badanie prospektywne, przeprowadzone w okresie 10 lat, na ponad 72 tys. pielęgniarek w wieku 38-63 lat. Wyniki wskazują na 30% zmniejszenie ryzyka złamań szyjki kości udowej u kobiet z dziennym spożyciem witaminy K ≥ 109 μg, w porównaniu z kobietami przyjmującymi <109 μg [2].

Metaanaliza trzynastu badań, dotyczących wpływu suplementacji witaminy K1 lub witaminy K2 (MK-4) na częstość złamań i gęstość kości, także potwierdziła zmniejszenie ryzyka złamań oraz tempa ubytku masy kostnej w stosunku do kontroli [3]. Co więcej, w innych badaniach [4], których grupę badawczą stanowiły kobiety w okresie postmenopauzalnym, zaobserwowano, że suplementacja witaminą K2 jest w stanie wpłynąć na zmniejszenie ryzyka złamań szyjki kości udowej u chorych na osteoporozę, obserwowanego jako poprawę zawartości mineralnej kości (BMC) oraz geometrii w stosunku do kontroli. Efekt ten nie był obserwowany przy suplementacji witaminy K1, co tłumaczą inne badania [5,6], ukazujące różnice pomiędzy dystrybucją witaminy K1 oraz K2 w organizmie – witamina K1 oraz K2 są wspólnie transportowane przez chylomikrony z jelit do wątroby, poza tym witamina K2 w przeciwieństwie do K1 jest także wydajnie transportowana w lipoproteinach LDL oraz HDL, wykazując większą dostępność dla tkanek, natomiast witamina K1 gromadzi się głównie w wątrobie.


Witamina K a kalcyfikacja naczyń krwionośnych

Kalcyfikacja naczyń krwionośnych, będąca wczesnym etapem powstawania miażdżycy, stanowi kolejną płaszczyznę badań nastawionych na korelację z poziomem witaminy K w organizmie.

Mechanizm kalcyfikacji naczyń wydaje się wykazywać podobieństwo z wyżej opisanym kościotworzeniem. Białko regulujące ten proces stanowi głównie MGP, które w formie aktywnej oddziałuje jako inhibitor kalcyfikacji. Aktywacja MGP zachodzi dzięki reakcji γ-karboksylacji przy udziale witaminy K2 – jak zaobserwowano, witamina K1 nie wpływa na zmianę poziomu formy karboksylowanej MGP (cMGP). Dodatkowo w procesie aktywacji bierze udział fosforylacja MGP – obserwowane są formy defosforylowane (dpMGP) oraz ufosforylowane (pMGP). Aktywowane cMGP stanowi inhibitor białka morfogenetycznego kości 2/4 (BMP-2/4), które bierze udział w przekształcaniu komórek mięśni gładkich naczyń (VSMC) do osteoblastów, prowadząc w rezultacie do progresji miażdżycy. Na komórki VSMC wywiera także wpływ specyficzne białko zatrzymania wzrostu 6 (Gas6), które aktywowane również na drodze γ-karboksylacji wpływa pozytywnie na aktywność antyapoptotycznego białka Bcl-2, jednocześnie hamując proapoptotyczne działanie kaspazy-3 oraz promując wzrost i chroniąc VSMC przed apoptozą.

Już kilkanaście lat temu w badaniu Rotterdam Study [7] obserwowano odwrotną korelację pomiędzy suplementacją witaminy K2 a poziomem zwapnienia aorty i śmiertelności. Następnie w wielu innych badaniach [1,5] opisywano podobne zależności. Co ciekawe, wśród chorych na przewlekłą chorobę nerek obserwowano niski poziom witaminy K oraz wysoką kalcyfikację naczyń [8], spowodowaną prawdopodobnie modyfikacją diety (niskie spożycie zielonych warzyw), a także wyższym zapotrzebowaniem na witaminę. Po 6 tygodniach suplementacji witaminy K2 obserwowano niższe stężenie zarówno defosforylowanej, niekarboksylowanej formy MGP (dp-ucMGP), jak i osteokalcyny. Nie obserwowano natomiast korelacji w stosunku do całkowitej MGP (tMGP) oraz dp-cMGP.

Wzrost kalcyfikacji naczyń widoczny był także u chorych leczonych antagonistami witaminy K z powodu choroby zakrzepowo-zatorowej [8]. Podaż u tych osób witaminy K2 wpływała na obniżenie stężenia formy ucMGP, wpływając na obniżenie kalcyfikacji naczyń. W badaniach na grupie pacjentów chorujących na cukrzycę typu 2 również zaobserwowano dodatnią korelację pomiędzy stężeniem ucMGP a ryzykiem zdarzeń sercowo-naczyniowych [9].


Witamina K a mózg

Ciekawe są również doniesienia na temat działania witaminy K w mózgu [10-12] – uczestniczy w syntezie sfingolipidów, które stanowią składnik mieliny oraz błon komórkowych.

W badaniach na modelach zwierzęcych wykazano korelację pomiędzy stężeniem witaminy K a funkcją enzymów, biorących udział w szlaku biosyntezy sfingolipidów, takich jak: syntazy 3-ketohydrosfingozyny (3-KDS) czy sulfotransferazy. Ponadto białko zależne od witaminy K – specyficzne białko zatrzymania wzrostu (Gas6), będące ligandem dla kinaz tyrozynowych z rodziny TAM (Tyro3, Axl, Mer), wpływa na proliferację komórek oraz ochronę przed apoptozą. Oddziaływanie promujące przeżywalność jest związane z aktywacją szlaków sygnalizacyjnych kinaz aktywowanych mitogenami (MAPK) oraz 3-kinazy fosfatydyloinozytolu (PI3K), które oddziałują na czynniki ERK oraz CREB. Szczególnie ciekawy jest wpływ na czynnik transkrypcyjny CREB, który bierze udział w modulowaniu aktywności neurotrofin, zaangażowanych w plastyczność synaptyczną.

Zaobserwowano, że Gas6 chroni neurony uwalniające gonadotropinę (GnRH), a także wpływa na przeżywalność neuronów hipokampa. Poza tym wykazano, że wywiera działanie ochronne, poprzez hamowanie apoptozy w neuronach korowych z blaszkami β-amyloidu. Podobne działanie ochronne na neurony wywiera białko S, które poprzez oddziaływanie z rodziną kinaz tyrozynowych TAM, wpływa na zwiększenie przeżywalności neuronów podczas niedokrwienia. Korelację z niskim poziomem witaminy K wykazuje także apolipoproteina E4 (apoE4), która stanowi czynnik ryzyka rozwoju choroby Alzheimera.

 

Podsumowując powyższe rozważania, dzięki licznym badaniom dotyczącym plejotropowego działania witaminy K na organizm, odkrywamy nowe funkcje tej ważnej dla życia substancji. Opublikowane badania jednoznacznie stanowią o ogromnej wartości badanej witaminy, która nabiera w ostatnim czasie coraz większego rozgłosu na miarę tego, który w ostatnich latach wskazał ważność suplementacji witaminy D wśród populacji. Część badań wciąż jest prowadzonych, ale już dziś stoimy przed równie ważnymi wnioskami dotyczącymi witaminy K i możemy jasno powiedzieć, że ze względu na otrzymane wyniki badań, należy rozważyć suplementację witaminy K2 w formie MK-7, ze względu na jej dłuższy okres półtrwania oraz dużą biodostępność dla tkanek obwodowych. Jednocześnie należy uważać z suplementacją u osób leczonych antagonistami witaminy K (warfaryna, acenokumarol), ponieważ dodatkowa podaż witaminy obniży efektywność leczenia przeciwkrzepliwego. Poza tym wciąż wymagają opracowania dokładne wytyczne suplementacji w populacji.

Źródła

1. Gröber U., Reichrath J., Holick M. i wsp., Vitamin K: an old vitamin in a new perspective, Dermato-endocrinology 2014/6(1).
2. Feskanich D., Weber P., Willett W.C. i wsp., Vitamin K intake and hip fractures in women: a prospective study, Am J Clin Nutr. 1999/69(1), s. 74-9.
3. Cockayne S., Adamson J., Lanham-New S. i wsp., Vitamin K and the prevention of fractures: systematic review and meta- -analysis of randomized controlled trials, Arch Intern Med.
2006/26, 166(12), s. 1256-61.
4. Knapen M.H.J., Schurgers L.J., Vermeer C., Vitamin K2 supplementation improves hip bone geometry and bone strength indices in postmenopausal women, Osteoporosis International
2007/18(7), s. 963-972.
5. Villa J.K., Diaz M.A., Pizziolo V.R. i wsp., Effect of vitamin K in bone metabolism and vascular calcification: a review of mechanisms of action and evidences, Crit Rev Food Sci Nutr.
2016/20.
6. Schurgers L.J., Vermeer C., Differential lipoprotein transport pathways of K-vitamins in healthy subjects, Biochim Biophys Acta. 2002/15, 1570(1), s. 27-32.
7. Geleijnse J.M., Vermeer C., Grobbee D.E. i wsp., Dietary intake of menaquinone is associated with a reduced risk of coronary heart disease: the Rotterdam Study, J Nutr. 2004/134(11),
s. 3100-3105.
8. Westenfeld R., Krueger T., Schlieper G. i wsp., Effect of vitamin K2 supplementation on functional vitamin K deficiency in hemodialysis patients: a randomized trial, Am J Kidney Dis.
2012/59(2), s. 186-95.
9. Dalmeijer G.W., van der Schouw Y.T., Magdeleyns E.J., Matrix Gla protein species and risk of cardiovascular events in type 2 diabetic patients, Diabetes Care 2013/36(11), s. 3766-71.

KOMENTARZE
Newsletter