Dwa w jednym
LCZ696 to preparat łączący w sobie dwie substancje czynne: walsartan – znany i szeroko stosowany inhibitor receptora angiotensyny AT1 oraz sakubitril – inhibitor neprylizyny. Połączenie tych substancji umożliwia blokadę dwóch układów mających kluczowe znaczenie w rozwoju niewydolności mięśnia sercowego. Układ renina-angiotensyna-aldosteron, podobnie jak układ współczulny, ulega znacznej aktywacji w przebiegu tego schorzenia. Jest to rodzaj naturalnego mechanizmu kompensacji obniżonej frakcji wyrzutowej serca i wynikającego z tego niedotlenienia narządów obwodowych. Początkowo taki obrót spraw jest korzystny, lecz z biegiem czasu prowadzi do szkodliwych zmian w organizmie. Obejmują one przerost komory serca, wzrost oporu obwodowego oraz retencję wody i sodu. Blokada efektów fizjologicznych angiotensyny ratuje organizm przed tymi przykrymi konsekwencjami, stąd stosowanie inhibitorów konwertazy i receptora AT1 stanowi obecnie podstawę leczenia niewydolności serca.
Drugi lek, sakubitril, blokuje neprylizynę – enzym rozkładający tzw. peptydy natriuretyczne, do których należy przede wszystkim przedsionkowy peptyd natriuretyczny (ANP). Białka te wywołują efekty zasadniczo przeciwne do układu RAA. Między innymi rozszerzają naczynia krwionośne, zmniejszając opór obwodowy, poprawiają funkcję śródbłonka, zapobiegają remodelingowi mięśnia sercowego, a także wspomagają wydalanie wody oraz sodu przez nerki. Peptydy natriuretyczne są wydzielane przede wszystkim przez kardiomiocyty w odpowiedzi na mechaniczny stres. W przebiegu niewydolności serca dochodzi do zmniejszenia tworzenia aktywnych form tych enzymów, a także zmniejszenia fizjologicznej odpowiedzi w tkankach docelowych. Co więcej, w osoczu pacjentów stwierdzono podwyższoną aktywność neprilizyny. Blokada rozkładu tych enzymów ma zatem olbrzymi potencjał terapeutyczny. Wzrost ich poziomu przerywa błędne koło obecne w patofizjologii niewydolności serca.
Dlaczego jednak sakubitril nie może być stosowany jako pojedyncza substancja? Neprylizyna, oprócz rozkładu peptydów natriuretycznych, katalizuje również rozpad angiotensyny II. W przypadku braku blokady receptora angiotensyny, inhibitory neprylizyny prowadzą zatem do zwiększenia aktywności układu RAA i niekorzystnych skutków dla pacjenta.
Połączenie walsartanu i sakubitrilu to dwie pieczenie na jednym ogniu. Blokada dwóch patofizjologicznych szlaków oznacza więcej korzyści dla pacjenta, a przy okazji ograniczenie skutków ubocznych wynikających ze stosowania pojedynczych substancji.
Przełomowy lek
Już we wstępnych badaniach II fazy zauważono korzystne efekty LCZ696. Lek poprawiał markery niewydolności serca (m.in. NT-proBNP), a także zmniejszał szkodliwą przebudowę mięśnia sercowego. LZ696 obniża także ciśnienie krwi (o około 4 mmHg), co może mieć duże znaczenie w prewencji incydentów sercowo-naczyniowych.
Jednak prawdziwym egzaminem dla nowego leku było gigantyczne badanie III fazy z udziałem ponad 8 000 pacjentów, kryjące się pod nazwą PARADIGM-HF. Zgodnie z tytułem, wyniki tego przedsięwzięcia mogą ustalić nowy paradygmat w leczeniu niewydolności serca.
Chorzy na niewydolność serca z obniżoną frakcją wyrzutową zostali podzieleni na dwie grupy: jedna przyjmowała LCZ 696, a druga enalapril – sztandarowy lek stosowany w tym schorzeniu. Pacjenci, którzy otrzymali LCZ696, rzadziej umierali na choroby układu krążenia (13,3% vs 16,5%), rzadziej byli hospitalizowani z powodu zaostrzenia choroby (12,8% vs 15,6%), a także doświadczyli znaczącej poprawy objawów niewydolności serca. Bezpieczeństwo preparatu było dość imponujące – mniej osób zaprzestało terapii LCZ696 niż enalaprilem. Do najważniejszych efektów ubocznych należały: kaszel, obrzęk naczynioruchowy, niedociśnienie, zawroty głowy. Praca nerek była lepsza u pacjentów przyjmujących eksperymentalny lek niż stary, zasłużony enalapril.
Odzew kardiologów
Wyniki badania były tak przekonywujące, że zostało zakończone przed planowanym terminem. Jednak w tym upatrywana jest największa wada PARADIGM-HF. Badania, które są przedwcześnie przerywane, skutkują wyolbrzymianiem korzyści leku. Co więcej, w PARADIGM-HF zastosowano tzw. fazę run-in. Podczas niej wykluczono chorych, którzy źle reagowali na podany lek. Dopiero te osoby, które były w stanie go tolerować, zostały włączone do badania. Eksperci wierzą jednak, że te fakty nie wpływają znacząco na ocenę preparatu. Robert Califf, kardiolog z Duke University w artykule opublikowanym w „European Hart Journal” napisał: „Chociaż wierzę, że w praktyce klinicznej skuteczność będzie niższa niż w tym badaniu (…) to wierzę również, że rezultat jest wystarczająco duży aby uzasadnić wczesne i szerokie wprowadzenie leku do praktyki lekarskiej”.
Na przeszkodzie do szerokiego zastosowania może stanąć zarówno koszt, jak i brak całkowitej pewności co do bezpieczeństwa preparatu. Istnieją przesłanki, że długoterminowe efekty uboczne LCZ696 mogą przyćmić wczesne sukcesy tego leku.
Serce za Alzheimera?
Tutaj tkwi cały problem. Neprylizyna jest enzymem wielofunkcyjnym. Oprócz rozkładu peptydów natriuretycznych i angiotensyny II, potrafi ona także degradować beta amyloid – białko, które ulega akumulacji w mózgu pacjentów z chorobą Alzheimera. Część naukowców obawia się, że podanie leku może prowadzić do zwiększonego postępu choroby, mimo iż nie ma pewności, że penetruje on do ośrodkowego układu nerwowego. W zasadzie ta obawa jest jedyną poważną przeszkodą na drodze do rejestracji LCZ696 przez FDA, która jest oczekiwana już w tym roku.
Dane zdają się uspokajać lekarzy. W badaniach klinicznych zaobserwowano niższą częstotliwość występowania demencji u osób przyjmujących lek. Niektórzy naukowcy spekulują również, że walsartan (poprzez poprawę przepływu krwi w naczyniach mózgowych) może odwracać negatywne efekty sakubitrilu.
Kolejne testy w drodze
Obecnie trwa próba kliniczna PARAGON-HF, w której leczeniu zostają poddani pacjenci z zachowaną frakcją wyrzutową. Lekiem porównawczym będzie w tym przypadku walsartan. Wyniki tego badania poznamy jednak dopiero w 2019 roku. Wiele wskazuje na to, że LCZ696 będzie cennym dodatkiem do terapeutycznego arsenału kardiologów.
KOMENTARZE