Otrzymywane skomplikowaną drogą leki biologiczne pojawiły się już w ostatnich dwóch dekadach ubiegłego wieku. Ich dynamiczny rozwój pociąga za sobą jednak zmiany w prawie, które systematycznie zaostrza się w kwestii rejestracji takiego produktu, co najlepiej widać na przykładzie EMEA. Przekonał się o tym ostatnio BIOTON, który chciał wprowadzić na rynek swój najnowszy lek BIFERONEX.


Charakterystyka leków biopodobnych

Całego zamieszania wokół prawodawstwa dotyczącego leków biopodobnych nie można wyjaśnić bez zrozumienia czym one tak naprawdę są. Otrzymanie złożonych substancji takich jak przeciwciała monoklonalne, czynniki wzrostu czy hormony wymaga zaprzężenia do przemysłu metod molekularnych i genetycznych. Jest zatem odejściem od klasycznej syntezy chemicznej znanej od wielu lat specjalistom przemysłu farmaceutycznego. Traktując problem ogólnie, metody uzyskiwania tych produktów obejmują wprowadzanie sekwencji kodujących ludzkie białka (odpowiednio zmodyfikowane do celów terapeutycznych) do "fabryk" produkujących potencjalny lek. Mogą być nimi bakterie, komórki eukariotyczne czy też, pozostające wciąż na skraju materii ożywionej i nieożywionej, wirusy.

Biotechnologia wykorzystuje układy biologiczne i żywe organizmy do modyfikowania i wytwarzania produktów dla ściśle określonego użytku. Zatem dostosowuje ożywioną materię do potrzeb człowieka. Leki biotechnologiczne są jednym z wielu produktów otrzymywanych tą drogą. Wśród najważniejszych z nich wymienia się: rekombinantowe białka zastępujące swoje źle funkcjonujące pierwowzory w organizmie (np. insulina), kwasy nukleinowe takie jak DNA i RNA używane w terapii genowej dla odbudowania lub modulowania aktywności genów związanych z chorobą, tkanki i komórki służące do naprawy uszkodzonych organów, inaktywowane drobnoustroje służące jako szczepionki, złożone cząsteczki chemiczne stosowane w celu walki z chorobami, a produkowane przez np. grzyby.

Innymi słowy produkcja leków biologicznych (oryginalnych) oraz leków biopodobnych (leków odtwórczych) jest zdecydowanie bardziej skomplikowana, niż produkcja typowych, powstających w wyniku syntezy chemicznej leków. Materiał wyjściowy dla leków biologicznych to przede wszystkim genetycznie modyfikowane linie komórkowe. Poszczególni producenci używają opracowanych we własnych działach badawczo-rozwjowych linii komórkowych w unikalnych dla nich procesach wytwarzania leków. Produkcja leków biologicznych, w tym leków biopodobnych wymaga przeprowadzenia procesów takich jak fermentacja i oczyszczanie. Nawet niewielkie zmiany w standardach tej produkcji (temperatura) mogą być przyczyną znacznej zmiany w profilu klinicznym produkowanego leku.

Niezmiernie zatem ważna, ale i dokładnie kontrolowana, jest standaryzacja procesów wytwarzania biopodobnych produktów leczniczych. Jednak na produkcji obwarowania prawne się nie kończą. Po wyjściu z fazy przedklinicznej lek trafia na ostre i rozbudowane przepisy tyczące się badania klinicznego. Produkcja leków biopodobnych wymaga wysokiego rygoru monitorowania kontroli jakości. Zazwyczaj wymaganych jest około 250 testów dla leku biologicznego w porównaniu do 50 przeprowadzonych dla leków produkowanych w procesie syntezy chemicznej. Dlatego też niemożliwe jest powielenie schematu produkcji generyków chemicznych w przypadku leków biologicznych. To sprawia, że wydatki ponoszone przez producentów są olbrzymie przy bardzo dużym ryzyku.

To, dlaczego przepisy dotyczące leków biopodobnych są tak restrykcyjne zawiera się w kilku ich cechach. Przede wszystkim leki te wykazują ogromne zróżnicowanie, są cząsteczkami złożonymi, a co bardzo ważne mogą wzbudzać odpowiedź immunologiczną organizmu leczonego nimi pacjenta. Leki biologiczne podawane są w sposób najbardziej inwazyjny czyli dożylnie, a specjalne wymogi w obszarze standardów ich transportu czynią je przedmiotem jednych z najbardziej kontrolowanych produktów.


Analiza rynku

Wszystkie te obwarowania nie zniechęcają jednak producentów. Wśród głównych graczy na rynku leków biopodobnych figurują przede wszystkim producenci zagraniczni Teva, Sandoz, Barr/Pliva, Stada/Bioceuticals oraz BioGeneriX/Ratiopharm. Jednak analitycy wymieniają wśród nich także polski BIOTON i jego spółkę Biopartners.

To co najlepiej charakteryzuje rozwój rynku leków biopodobnych to rosnący panel zastosowania tych cząsteczek. Począwszy od zakażeń wirusowych kończąc na chorobach nowotworowych otrzymujemy ogromne możliwości finansowe dla firm. Wchodząc na kolejne obszary terapeutyczne, leki stają się coraz bardziej skomplikowane i coraz droższe. Choć to wcale nie oznacza, że jest to produkt niszowy.

Analizy rynku, jego dynamiki, czynników wzrostu oraz głównych graczy wskazują, że do 2010 roku sprzedaż leków biologicznych osiągnie poziom sprzedaży rzędu 11,2 miliarda dolarów. Tak intensywnego wzrostu obrotów w określonej grupie leków przemysł nie notował od lat. Nie wydaje się tez prawdopodobne, by cokolwiek miało zmienić tę sytuację. Mamy do czynienia z wygasaniem ochrony patentowej na kolejne produkty i tym samym badania nad następcami stosowanych teraz oryginalnych leków są zapewne zaawansowane i niebawem będzie można obserwować „boom” na tę grupę substancji terapeutycznych. Ponadto odkrywają się nowe obszary działania, pojawiają się nowe leki a środowisko producentów leków biologicznych i biopodobnych staje się coraz bardziej dynamiczne.

Swój udział w podziale zysków na tym rosnącym rynku chce mieć także polski przemysł farmaceutyczny (czy też biofarmaceutyczny). Wydaje się, że ma on już ugruntowane zdanie i wyraźnie obrany kurs w materii leków biologicznych i biopodobnych.

- Rejestracja leku i późne fazy badań klinicznych to około 70% kosztów, jakie należy ponieść. Badania podstawowe, faza przedkliniczna to jedynie 5% funduszy. Jednak nakłady finansowe zwracają się. Leki biotechnologiczne stanowią coraz większą część substancji zgłaszanych do urzędów rejestracyjnych –mówił dr Piotr Borowicz z BIOTON-u podczas dyskusji w MNiSW pt. „Kierunki i czynniki warunkujące rozwój biotechnologii medycznej w Polsce”.

Przedstawiciel IBA wymienił te produkty, które są najczęściej wprowadzane i tym samym leżą w głównym obszarze zainteresowań rodzimych firm farmaceutycznych: erytropoetyna, przeciwciała monoklonalne przeciwko TNF, insulina, interferony, czynniki wzrostu, enzymy substytucyjne oraz przeciwciała o działaniu przeciwwirusowym. Ponadto wspominając o lekach biologicznych nie można zapomnieć o immunoprofilaktyce i bardzo specyficznym produkcie leczniczym, jakim jest szczepionka.

- Szczepionki stanowią około 25% wszelkich dostępnych biofarmaceutyków – kwitował dyrektor naukowy BIOTONU.


Prawna dżungla EMEA

Szansę na ogromny zysk ma oczywiście każdy, komu tylko uda się przebrnąć przez wymagające i szczegółowe prawo.

Sposób wytwarzania leków biopodobnych został precyzyjnie określony przez EMEA. Jak głosi jedna z decyzji agencji "prawodawstwo ściśle określa badania, które należy przeprowadzić w celu wykazania podobieństwa i bezpieczeństwa leku biopodobnego". Obecnie, ścieżka dopuszczania leku biopodobnego wymaga od producenta udowodnienia zbieżności z produktem referencyjnym na poziomie klinicznym. Producenci leków biopodobnych muszą dostarczyć wszystkich danych z fazy przedklinicznej oraz klinicznej dowodzących braku istotnych różnic między lekiem oryginalnym i jego naśladowcom. Prawo dotyczące wprowadzania leku biopodobnego nie jest łaskawe w żadnym obszarze. Podobieństwo do leku oryginalnego musi wyrażać się także w formie, sile i drodze podawania leków. Wymagane dane obejmują badania In vitro, In vivo oraz te, które uzyskuje się dzięki testom na ludziach, zarówno tych zdrowych jak i należących do grupy chorych.

Z twardymi prawami rejestracji leków biopodobnych musiał zmierzyć się BIOTON. Spółka Biopartners, przejęta przez BIOTON, wystąpiła o autoryzację do EMEA w lipcu 2007. Przy światowej wartości rynku interferonu beta szacowanej na 3.5 miliarda USD (dane z 2007 roku), mógłby być to produkt istotny z punktu widzenia zarówno klinicystów i ekonomistów. Jednak Komitet ds. produktów leczniczych stosowanych u ludzi przy Europejskiej Agencji ds. Leków (EMEA) wydał w lutym wstępną negatywną opinię dla leku Biferonex . Oznaczało to odmowę w sprawie dopuszczenia go do obrotu. Wg. oświadczenia EMEA "komitet rozpatrujący zauważa w swej decyzji, że istnieją różnice pomiędzy substancją aktywną w Biferonex i innych lekach zawierających interferon beta dostępnych na rynku. Komitet zauważył ponadto, że przeprowadzone badania leku nie wykazały, że jest on efektywny. Na tej podstawie organ EMEA nie może stwierdzić, czy zaistniała sytuacja jest spowodowana błędem w projektowaniu badania klinicznego, sposobem analizy danych czy też lekiem samym w sobie".

Zatem co dalej z interferonem o polskim kapitale?

- Argumenty przemawiające za rejestracją Biferonex'u bazujące na wynikach III fazy badań klinicznych są bardzo mocne. Dotychczasowe wyniki badań wykazały, że Biferonex jest produktem bezpiecznym dla pacjentów i jednocześnie w pełni porównywalnym z innymi interferonami beta-1a już zarejestrowanymi na rynku. Będziemy blisko współpracować z EMEA by wesprzeć prace analityczne prowadzone - na bazie dossier rejestracyjnego Biferonex'u - przez specjalistów wyznaczonych przez EMEA - powiedział prezes BioPartners Jean-Noël Treilles, cytowany w komunikacie który pojawił się zaraz po odmownej decyzji Agencji.

Dzisiaj wszystko wskazuje na to, że spółka nie przedarła się przez prawną dżunglę EMEA i będzie zmuszona powtórzyć ostatnią fazę badań klinicznych, przez co Biferonex trafi na rynek najwcześniej za około półtora roku.

Przykład BIOTON-u nie zniechęca jednak polskich firm do wprowadzania nowych leków biopodobnych, choć ich przedstawiciele zdają sobie sprawę, że czeka ich ciężka przeprawa.

- Normy dotyczące leków biotechnologicznych są bardzo wyśrubowane - przyznaje szef laboratorium spółki Mabion, która ma na celu produkowanie monoklonalnych, humanizowanych przeciwciał stosowanych w leczeniu chorób nowotworowych. - Są to preparaty uzyskiwane w organizmach żywych, które są jednak systemami bardzo złożonymi i jednocześnie zmiennymi. W związku z tym urzędy rejestracyjne zwracają szczególną uwagę na kwestie czystości preparatów, na przykład pod względem obecności białek komórek gospodarza, toksyn czy wirusów. Aktywność uzyskiwanego terapeutyku może ulegać zmianom, zatem należy udowodnić, iż technologia jest zoptymalizowana, zwalidowana oraz że dysponuje się serią testów sprawdzających poprawność budowy i funkcjonowania białka.

Rodzime firmy wiedzą zatem doskonale, że w trudnym procesie rejestracji przed EMEA nie ma znaczenia z jakim konkretnie lekiem biotechnologicznym ma się do czynienia, normy jakości i bezpieczeństwa muszą być zachowane.

Tyle tylko, że zalecenia EMEA nie rozwiązują oraz nie określają wszystkich problemów związanych z rejestracją leków biopodobnych, zwłaszcza w przypadku poszczególnych krajów Unii Europejskiej. Michał Nowicki oraz Joanna Zimmer-Nowicka w artykule „Biofarmaceutyki oryginalne i biopodobne” zauważają, że ustawowe rozwiązanie tego problemu wprowadził dotychczas jedynie parlament francuski. W Polsce brakuje na razie podobnych rozwiązań nawet we wczesnej fazie przygotowania. Według aktualnych informacji również we właśnie nowelizowanym prawie farmaceutycznym nie zawarto rozróżnienia leków biotechnologicznych od chemicznych i w konsekwencji nie ma żadnych możliwości zdefiniowania produktów biopodobnych. Nie istnieją też obecnie jeszcze żadne przepisy obligujące Polski Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych do odmiennego postępowania w przypadku leków biopodobnych.

Na przykładzie polskiego interferonu możemy doskonale zobaczyć jak trudno jest wprowadzić na rynek generyk czynnika znanego powszechnie medycynie i posiadającego udowodnioną historię kliniczną. Pytanie, które pojawia się w tym momencie jest oczywiste: czy to firmy farmaceutyczne produkujące leki pierwotne są czynnikiem forsującym dura lex w stosunku do swoich konkurentów, czy może jest to najzwyklejsza troska agencji dopuszczających leki o przyszłych pacjentów leczonych tańszymi, równie efektywnymi i łatwiej dostępnymi lekami następczymi?!