Biotechnologia.pl
łączymy wszystkie strony biobiznesu
Badanie ADMETox produktów leczniczych
Badanie ADMETox produktów leczniczych
Wykonanie badań ADMETox minimalizuje ryzyko tworzenia niefunkcjonalnych cząsteczek farmaceutycznych, a następnie wprowadzania ich do fazy badań klinicznych. Test ten umożliwia poza tym określenie podstawowych parametrów farmakokinetycznych, a także określenie toksyczności i niekorzystnego wpływu na żywe komórki.

Co to jest ADMETox?

ADMETox to skrót używany w farmakologii do wyznaczania i opisu parametrów rozkładu oraz działania w organizmie produktów leczniczych. Umożliwia on opis rozmieszczenia związku farmaceutycznego w organizmie. Rozwinięcie skrótu przedstawia Rycina 1:

Ryc. 1 ADMETox substancji farmakologicznej

 

 

 

 

 

 

 

ADMETox umożliwia tym samym zbadanie losów specyficznej cząsteczki terapeutycznej w organizmie: od wprowadzenia (adsorpcja) aż do usunięcia (wydalanie), a także badanie poziomu jej toksyczności. Tym samym możliwe jest zbadanie, jakie czynniki wpływają na stężenie oraz aktywność farmakologiczną leku w organizmie.

Elementy składowe ADMETox

  • Adsorpcja - powiązana z drogą podania leku do organizmu. W zależności od postaci cząsteczki farmakologicznej oraz jej właściwości, możliwe jest podanie doustne, inhalacyjne, aplikacja na skórę lub podanie podskórne, a także domięśniowe. W tych przypadkach lek, przechodząc do naczyń krwionośnych w układzie pokarmowym, oddechowym lub skórze, trafia do krążenia ogólnego, gdzie może zachodzić jego dystrybucja do miejsca docelowego.  Innym rozwiązaniem jest podanie dożylne, kiedy to lek trafia bezpośrednio do naczyń krwionośnych, skracając czas osiągnięcia efektu terapeutycznego.
  • Dystrybucja - lek znajdujący się w układzie krążenia bardzo szybko za jego pośrednictwem dociera do tkanek i struktur docelowych. W przypadku cząsteczek małych rozmiarów, szybkość dyfuzji do miejsca docelowego działania zależy od ukrwienia (im większe, tym stężenie końcowe leku wyższe). W przypadku dużych cząsteczek lub takich których dyfuzja jest utrudniona, zachodzi proces wiązania z białkami transportowymi (albuminami) znajdującymi się w krwi. Lek związany z białkiem nie ulega dyfuzji poza naczynia krwionośne, poza tym pozostaje we frakcji nieaktywnej. Jednakże nie jest on również tak szybko poddawany procesowi metabolicznemu i eliminacji z organizmu. Doprowadza to w konsekwencji do przedłużonego uwalniania oraz działania w ustroju.
  • Metabolizm - biotransformacja wątrobowa ma na celu przekształcenie związku w substancję bardziej hydrofilną, łatwiej wydalaną przez nerki.  W metabolizmie leków znaczący udział biorą monooksygenazy należące do rodziny cytochromu P450. Istnieje wiele lizoform tego cytochromu, jednakże największe znaczenie dla metabolizmu cząsteczek farmakologicznych mają: CYP3A, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6. Ponadto, niektóre substancje czy leki mogą w znaczący sposób wpływać na aktywność tych enzymów, przez co zmieniają poziom metabolizmu innych związków.
  • Wydalanie - bez względu na drogę wydalania leku, proces ten przyczynia się do zmniejszenia ilości cząsteczki farmakologicznej w organizmie. Eliminacja produktu z krwiobiegu może zachodzić w dwóch fazach. W pierwszej z nich dochodzi do szybkiego usuwania leku zgromadzonego we krwi, druga (wolniejszej)  przebiega z redystrybucją związku z tkanek do krwiobiegu bądź dysocjacją kompleksu białko-lek. Wydalanie cząsteczek terapeutycznych następuje przede wszystkim przez nerki. Niektóre leki są wydalane z kałem – najczęściej związki niekompletnie wchłaniane z przewodu pokarmowego. Związki lotne mogą być eliminowane z organizmu przez płuca. W znikomych ilościach cząsteczki farmakologiczne wydalane są przez skórę z potem czy śliną. 
  • Toksyczność - do porównania oraz oceny tej wartości poszczególnych związków stosuje się ocenę parametrów: LD – dawka śmiertelna (ang. lethal dose) oraz LC – śmiertelne stężenie (ang. lethal concentration). W pomiarach najczęściej podaje się wartości LD50 oraz LC50 odpowiadające dawce/stężeniu powodującemu zgon 50% osobników zwierząt doświadczalnych użytych do badania. Dla cząsteczek terapeutycznych ocenia się toksyczność krótko- i długoterminową, a także efekt cytotoksyczny, genotoksyczny czy mutagenny.

W jaki sposób przeprowadza się badanie ADMETox nowych cząsteczek terapeutycznych?

Badanie ADMETox przeprowadza się w celu selekcji potencjalnych cząsteczek oraz wybrania związku używanego w dalszych etapach, m.in. w badaniach klinicznych. Test ten umożliwia odrzucenie związków, które nie odpowiadają zamierzonemu profilowi aktywności czy niekorzystnie wpływają na organizmy żywe. Podczas testu określa się takie parametry jak:

  • Rozpuszczalność – analizie poddawany jest profil rozpuszczalności w różnych roztworach. Analiza dostosowana jest do profilu danej substancji. Standardowo wykorzystuje się m.in. analizy UV lub spektrometrii masowej.
  • Przepuszczalność związków – wykorzystywany jest test PAMPA (ang. Parallel Artificial Membrane Permeability Assay). Umożliwia on analizę procesów powiązanych z transportem badanej cząsteczki przez błonę PVDF pokrytą specyficznym roztworem substancji lipidowej.
  • Stabilność związku w osoczu krwi – określenie oddziaływania substancji czynnej z enzymami występującymi w osoczu lub składnikami erytrocytów. Takie zależności pomiędzy cząsteczkami mogą w znaczący sposób wpływać na końcową aktywność substancji aktywnej potencjalnego leku.
  • Stabilność metaboliczna - badanie stabilności metabolicznej pozwala na określenie parametrów farmakokinetycznych: czasu półtrwania, klirensu, absorpcji. Pozwala to ustalić wielkość dawki oraz częstość podawania leku tak, aby jego stężenie w organizmie było efektywne.
  • Inhibicja cytochromu P450 – interakcje niektórych leków powodują zmiany aktywności cytochromu P450 odpowiedzialnego za metabolizm leków. Test inhibicji cytochromu P450 pozwala na identyfikację związków charakteryzujących się niskim potencjałem w oddziaływaniach lek-lek.
  • Toksyczność – badania obejmują określenie wpływu badanej cząsteczki na powstawanie zmian  na poziomie komórki prowadzących do zaburzenia funkcjonowania lub śmierci danego organizmu (cytotoksyczność, genotoksyczność). 
Źródła

1. Yu H, Adedoyin A. ADME-Tox in drug discovery: integration of experimental and computational technologies. Drug Discov Today. 2003 Sep 15;8(18):852-61.

2.Li AP. Screening for human ADME/Tox drug properties in drug discovery.Drug Discov Today. 2001 Apr 1;6(7):357-366.

3.http://fafdrugs3.mti.univ-paris-diderot.fr/admetox.html

4. http://dnl.gumed.edu.pl/20846.html

KOMENTARZE
news

<Październik 2021>

pnwtśrczptsbnd
28
30
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
PORT for Health: Neuroscience
2021-10-13 do 2021-10-15
16
17
18
21
22
23
24
26
27
Impact’21
2021-10-27 do 2021-10-28
28
29
30
31
Newsletter