Do czego służą badania kliniczne?

Prowadzenie badań klinicznych ma na celu poznanie patogenezy chorób, wykrycie czynników ryzyka, wprowadzenie nowych leków, porównanie stosowanych metod terapeutycznych, opracowanie bardziej skutecznych metod diagnostycznych.

Co to jest badanie kliniczne?

• „badanie kliniczne”: każde badanie, którego uczestnikami są ludzie, i które ma na celu odkrycie lub weryfikację klinicznego, farmakologicznego i/lub innego farmakodynamicznego skutki jednego lub więcej badanych produktów leczniczych, i/lub identyfikację jakichkolwiek skutków niepożądanych jednego lub więcej badanych produktów leczniczych, i/lub badanie wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i wydalania jednego lub więcej produktów leczniczych w celu określenia jego (ich) bezpieczeństwa i/lub skuteczności; (Dyrektywa 2001/20/EC)

• badaniem klinicznym - jest każde badanie prowadzone z udziałem ludzi w celu odkrycia lub potwierdzenia klinicznych, farmakologicznych, w tym farmakodynamicznych skutków działania jednego lub wielu badanych produktów leczniczych, lub w celu zidentyfikowania działań niepożądanych jednego lub większej liczby badanych produktów leczniczych, lub śledzenia wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i wydalania jednego lub większej liczby badanych produktów leczniczych, mając na względzie ich bezpieczeństwo i skuteczność;

Czym nie jest badanie kliniczne?

Badania kliniczne nie służą leczeniu pacjenta lecz obiektywnej obserwacji skuteczności oraz bezpieczeństwa stosowania badanego produktu leczniczego u osób chorych na daną jednostke chorobową. Wyleczenie pacjenta jest równie prawdopodobne jak pogorszenie lub brak zmiany stanu chorego.

Typy badań klinicznych.

1. Badania obserwacyjne (analityczne)

•  kohortowe (wybrana grupa osób jest obserwowana w czasie. w grupie tej znajdują się osoby eksponowane i nieeksponowane na badany czynnik, odpowiednio podgrupa narażona i nienarażona. Dzielimy je na prospektywne i retrospektywne. Oceniane jest występowanie domniemanego skutku ekspozycji w obu grupach.
• kliniczno-kontrolne (są to badania wyłącznie retrospektywne, spośród grupy chorych i grupy kontrolnej zbiera się dane o ekspozycji na interesujący czynnik
• badania przekrojowe – ocenie podlega częstość występowania przekrojowe- polegają na ocenie częstości występowania wybranego zjawiska w określonym czasie i według cech odnoszących się do osób, czasu i miejsca.

2. Badania retrospektywne, które są wykonywane w oparciu o analizę dokumentacji chorych. J eśli mają cel naukowy wymagają opinii komisji etycznej. Zgoda pacjenta jest konieczna, gdy wykorzystywane są jego dane osobowe oraz materiał biologiczny.  

Na podstawie prezentacji Zbigniewa Gacionga – Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych, Nadciśnienia Tętniczego i Angiologii, Warszawaski Uniwersytet Medyczny.

Ryzyko w badaniach klinicznych.

W prowadzeniu badań klinicznych występują różne rodzaje ryzyka: ryzyko poniesienia trwałego lub przemijającego uszczerbku na zdrowiu albo rozstroju pacjenta, ryzyko odniesienia krzywd psychologicznych, ryzyko naruszenia prywatności i ujawnienia danych osobowych, ryzyko poniesienia „innych” strat prawnych  tj. ujawnienie informacji mogących stanowić podstawę odpowiedzialności karnej lub cywilnej; ryzyko poniesienia „strat” społecznych, w tym ryzyko dyskryminacji.; ryzyko poniesienia strat materialnych a także ryzyko spowodowane zerwaniem relacji lub zobowiązań pomiędzy podmiotami zaangażowanymi w realizację badania klinicznego. Minimalne ryzyko to takie, którego prawdopodobieństwo nie jest większe niż to towarzyszące codziennemu życiu, rutynowym badaniom lekarskim, czy laboratoryjnym.

Eksperymenty badawcze i lecznicze.

Eksperymenty medyczne możemy podzielić na dwie grupy. Eksperymenty badawcze, których celem jest rozszerzenie wiedzy medycznej i charakteryzuje je brak ryzyka lub ryzyko niewielkie i proporcjonalne do spodziewanych korzyści. Eksperymenty lecznicze natomiast, to takie, w których celem jest osiągnięcie bezpośredniej koszyści dla zdrowia osoby leczonej. Są one dopuszczalne, gdy metody leczenie dotychczas stosowane nie są wystarczająco skuteczne, bądź są w ogóle nie są skuteczne.

Udział osób małoletnich i ubezwłasnowolnionych w badaniach klinicznych.

Do udziału w badaniu klinicznym niezbędna jest zgoda pacjenta. Istnieje jednak grupa osób, od których uzyskanie zgody nie jest pozbawione komplikacji. Do takich pacjentów zaliczamy osoby małoletnie oraz całkowicie lub częściowo ubezwłasnowolnione. Pacjentom przysługuje prawo do zapewnienia im należytej formy świadomej zgody.  W zależności od stopnia zdolności do czynności prawnych oraz zdolności faktycznej wyróżniamy zgody: własną, równoległą (podwójną) oraz zastępczą. Osoby niezdolne do samodzielnego udzielenia zgody na udział w badaniu klinicznym, to małoletni, ubezwłasnowolnieni oraz niezdolni do świadomego wyrażenia zgody. Zgoda równoległa to składowa zgody uczestnika oraz jego przedstawiciela ustawowego lub sądu. Zgoda zastępcza jest udzielana w przypadku niemożności uzyskania zgody własnej przez przedstawiciela ustawowego lub sąd. Zgodę na udział osoby małoletniej w badaniu klinicznym muszą podjąć oboje rodzice. W przypadku eksperymentu leczniczego możliwe jest przełamanie sprzeciwu rodzica co do udziału małoletniego w badaniu klinicznym. Leży to w gestii sądu opiekuńczego. W przypadku eksperymentu badawczego nie ma takiej możliwości. Jeśli osoba małoletnia nie ma rodziców jako opiekunów prawnych, to zgodę na jej udział w badaniu klinicznym może wyrazić tylko sąd opiekuńczy.

 Osoby całkowicie ubezwłasnowolnione mogą uczestniczyć wyłącznie w eksperymentach leczniczych. Zgodę na udział tej osoby w badaniu może wyrazić przedstawiciel ustawowy. Dodatkowo jeśli osoba jest zdolna do wypowiedzenia swojej opinii, wymagana jest jej pisemna zgoda. W przypadku osób ubezwłasnowolnionych ani opiekun ani kurator nie może wyrazić zgody na udział takiej osoby w badaniu klinicznym. Zgodę tę wyraża opiekun i/lub kurator za zgodą sądu opiekuńczego.

art. 17

Z zastrzeżeniem wyjątków w ustawie przewidzianych, do ważności czynności prawnej, przez którą osoba ograniczona w zdolności do czynności prawnych zaciąga zobowiązanie lub rozporządza swoim prawem, potrzebna jest zgoda jej przedstawiciela ustawowego.

art. 19

Jeżeli osoba ograniczona w zdolności do czynności prawnych dokonała sama jednostronnej czynności prawnej, do której ustawa wymaga zgody przedstawiciela ustawowego, czynność jest nieważna.

art. 20. Osoba ograniczona w zdolności do czynności prawnych może bez zgody przedstawiciela ustawowego zawierać umowy należące do umów powszechnie zawieranych w drobnych bieżących sprawach życia codziennego.

Udział w badaniach klinicznych osób niezdolnych do samodzielnego wyrażenia decyzji wymaga opinii komisji bioetycznej. Jeśli rozważana jest sytuacja osoby małoletniej, to w składzie komisji powinien znajdować się pediatra, w przypadku innych osób ubezwłasnowolnionych wymagany jest specjalista z konkretnej dziedziny. Jeśli nie ma takiej możliwości zasięga się tylko opinii specjalisty.

Na podstawie prezentacji Marka Czarkowskiego – Warszawski Uniwersytet Medyczny.

Badania kliniczne – globalna perspektywa.

Rynek globalny badań klinicznych jest wart 50-80 mld USD. Oczekuje się, że tempo wzrostu na rynkach obecnie uważanych za wschodzące, jak również tych z ciągłym potencjałem rozwoju będzie się stopniowo zmniejszać- do poziomu wzrostu rynków dojrzałych. W efekcie światowego kryzysu ekonomicznego, ogólny poziom wydatków na badania i rozwój spadł w ostatnich latach po raz pierwszy od 40 lat. Produktywność wydatków na R&D w sektorze farmaceutycznym również spadała.  Szacuje się, że do 2012 roku wiodące firmy farmaceutyczne w wyniku wygaśnięcia ochrony patentowej na swoje kluczowe produkty mogą stracić od 14% do 41% swoich obecnych dochodów. Oczekuje się, że „outsourcing” badań klinicznych do firm CRO będzie rósł, mając na uwadze potrzebę większej efektywności – trend ten jest już widoczny w Polsce. 

Charakterystyka rynku w Polsce.

Polski rynek badań klinicznych jest wart ok. 860 mln PLN. W ostatnich latach, badania fazy I i II rosły najbardziej dynamicznie, podczas gdy liczba badań fazy III utrzymywała relatywnie stały poziom. Zmalała średnia liczba uczestników badania przypadających na jednego badacza. Taki stan rzeczy sugeruje bardziej konkurencyjną rekrutację z uwagi na większą liczbę ośrodków i większą liczbę głównych badaczy angażujących się w badania. Większość przeprowadzanych w Polsce badań to badania III fazy. Wzrasta udział fazy II. Według analiz ok. 60% polskich badań klinicznych jest poświęconych tematyce onkologii, kardiologii, reumatologii oraz immunologii. Przewagą Polski nad Europą Zachodnią jest skuteczna i szybka rekrutacja. Możemy szczycić się wysokimi standardami stosowanych procedur klinicznych. W przeszłości różnice w kosztach prowadzenia badań w Europie Środkowo-Wschodniej i Zachodniej były dużo większe. Z powodu rozwoju gospodarczego różnica ta zaciera się, ale wciąż pozostajemy konkurencyjni pod tym względem. Prowadzenie badań w Polsce jest dużo bardziej efektywne, jednak w przyszłości spodziewana jest konkurencja ze strony innych państw, np. Ukrainy, czy Rosji. 

Korzyści i zagrożenia.

Badania kliniczne generują istotny przepływ środków pieniężnych do gospodarki – ok. 25% trafia bezpośrednio do budżetu państwa. Badania kliniczne powodują szereg korzyści. Wymiernym efektem badań są wpływy do budżetu państwa, oszczędności alternatywne dla systemu opieki zdrowotnej, dodatkowe źródło wynagrodzeń dla badaczy i lekarzy oraz ośrodków, wzrost zatrudnienia i popyt na usługi w innych sektorach. Kolejnymi korzyściami są: ułatwiony dostęp do podwyższonych standardów leczenia dla pacjentów, rozprzestrzenianie się know-how oraz transfer nowych technologii oraz większe szanse dla młodych badaczy i lekarzy.

Główne bariery dla rozwoju rynku.

Najbardziej istotne bariery dla rozwoju polskiego rynku badań klinicznych to: przewlekłe i mało przewidywalne procedury rejestracji oraz nadmierna biurokracja.  Według analiz 20-30
% badań klinicznych w Polsce nie doszło do skutku (zostały zrealizowane w innych krajach) głównie  z powodu zbyt długiego czasu oczekiwania na pozwolenie przeprowadzenia badań. Dzięki zniesieniu tego typu przeszkód, wpływy do budżetu państwa mogłyby się zwiększyć nawet o 45-65 mln zł.  Oprócz długiego czasu rejestracji, kolejną barierą jest brak standaryzacji oraz przewidywalności procedury rejestracji.  Z punktu widzenia uczestników rynku ważne jest także ustanowienie zarządzania wewnątrz jednostek prowadzących badania kliniczne.

Ważnym problemem jest brak rzetelnej informacji na temat  badań klinicznych. Powoduje to zmniejszenie liczby potencjalnych uczestników badań. Inne problemy to bariery podatkowe oraz zawiłe przepisy prawne.   

Na podstawie prezentacji Jacka Ostrowskiego i Przemysława Bonara-PricewaterhouseCoopers.

Prawa pacjenta.

W trakcie przeprowadzania badań klinicznych bardzo ważne jest zachowanie praw pacjenta, gdyż naruszenie wymaganych procedur może stanowić podstawę do roszczeń odszkodowawczych. Uczestnik badania klinicznego ma prawo do informacji dotyczących alternatywnych metod leczenia oraz informacji o badaniu, w którym bierze udział. Powinno się takiej osobie złożyć wyjaśnienia, a także podać zalecenia o prawidłowym stosowaniu badanego produktu leczniczego. Uczestnik badania musi mieć zapewnioną prywatność oraz ochronę danych osobowych, a także wszelkich innych informacji umożliwiających identyfikację danej osoby. W wyniku poniesienia szkód w związku z prowadzenie badania, należy się takiej osobie odszkodowanie. Koszty poniesione przez uczestnika z powodu udziału w badaniu klinicznym powinny mu zostać zwrócone. Uczestnik ma także prawo wiedzieć kto jest sponsorem badania. W każdym momencie przysługuje prawo wycofania się z udziału w badaniu klinicznym.

Obecnie obowiązuje „zasada winy” polegająca na tym, że poszkodowane w badaniu musi wykazać, że sponsor albo badacz naruszyli zasady wykonywania badania klinicznego, przy czym zrobili to świadomie i dopuścili się co najmniej niedbalstwa. Planuje się następujące zmiany: wprowadzenie odpowiedzialności na zasadzie ryzyka, która polega na tym, że sponsor będzie odpowiadał za szkodę związaną  z badaniem klinicznym, chyba że wykaże, iż szkoda nastąpiła wskutek: siły wyższej; wyłącznie z winy poszkodowanego; osoby trzeciej, poza kontrolą sponsora. Pacjenci poszkodowani w wyniku badania klinicznego mogą żądać: zwrotu kosztów, w tym kosztów leczenia, zwrotu utraconych zarobków, kwoty na koszty przekwalifikowania, ustanowienia renty, zadośćuczynienia za doznaną krzywdę. W przypadku śmierci pacjenta możliwe jest żądanie zwrotu kosztów leczenia i pogrzebu, ustanowienia renty, zadośćuczynienia za doznaną krzywdę. 

Na podstawie prezentacji Przemysława Wierzbickiego - Rak Wierzbicki & Wspólnicy sp.k.

Kontrola jakości w badanich klinicznych.

Jakość w badaniu klinicznym to spełnienie wymogów prawnych, etycznych oraz wymagań protokołu, a także rzetelność i wiarygodność danych zebranych przez badacza. Wymagania i oczekiwania wobec standardów jakości zawarte są w : protokole badania i instrukcjach, umowach między sponsorem i ośrodkiem, standardach międzynarodowych (tj. Deklaracja Helsińska, zasady GCP), wymaganiach prawnych.

Jakość badań klinicznych jest ważna, ponieważ władze rejestracyjne uwzględniają jedynie wyniki badań przeprowadzonych zgodnie z podanymi zasadami i prawem. Jakość badań określają pewne kryteria. Są to: dobrze napisany, klarowny i jasny protokół, spełnienie wymogów prawnych i etycznych, zapewnienie praw uczestnika, ścisłe przestrzeganie protokołu badania i zasad GCP przez badacza. Bardzo istotne jest zapewnienie rzetelnych i wiarygodnych danych w CRF-ach poparte przez dokumentację źródłową, a także raportowanie zdarzeń niepożądanych na czas. Badany lek powinien być przechowywany, podawany i rozliczany zgodnie z instrukcjami. Wszystkie dokumenty powinny być przechowywane zgodnie z zaleceniami, a całość badań musi posiadać nadzór, organizację i pomoc ze strony Monitora.

Jakość mierzy się na wszystkich etapach, od planowania do raportu z przeprowadzonego badania. Istnieją różne metody mierzenia jakości: analiza przebiegu procesu wykonania, metoda próbkowania oraz metody statystyczne. Jakość można zapewnić dzięki monitoringowi oraz audytowi wewnętrznemu. Istotnym elementem w badaniach klinicznych jest jakość danych. Są one zbierane przez badacza i stanowią kluczowy „produkt końcowy” badania. Dobra jakość danych oznacza dane rzetelne, wiarygodne i czytelne. 

Na podstawie prezentacji Wojciecha Masełbasa-Stowarzyszenie na Rzecz Dobrej Praktyki Badań Klinicznych w Polsce.

Zasady finansowania i funkcjonowania komisji bioetycznych.

Komisje bioetyczne mają szereg zadań do wykonania. Do ich obowiązków należy m.in. wydawanie opinii o projekcie badania klinicznego, zgłaszanie zastrzeżeń co do udziału badacza lub ośrodka, opiniowanie materiałów składanych po wyrażeniu zgody na realizację badania. W skład komisji bioetycznej wchodzą członkowie będący lekarzami, oraz tzw. „nie-lekarze”, a także przewodniczący, wiceprzewodniczący i pracownicy biurowi. Cała komisja liczy od 11 do 15 członków. Przewodniczącym jest zawsze lekarz, a wiceprzewodniczącym musi być „nie-lekarz”. Obecność przynajmniej jednego z nich jest wymagana podczas zebrania komisji.

W celu wydania opinii przewodniczący na początku zapoznaje się z dokumentacją i wyznacza członków komisji lub innych ekspertów do przygotowania projektu opinii. Następnie projekt ten otrzymują wszyscy członkowie komisji oraz termin posiedzenia. Podczas tego posiedzenia obecna jest również osoba przeprowadzająca badania, w celu ich prezentacji. Potem następuje głosowanie komisji, które jest tajne i odbywa się przy obecności ponad połowy składu komisji wraz z przewodniczącym lub zastępcom oraz co najmniej dwóch członków „nie-lekarzy”. Głosy są tylko za lub przeciw przyjęciu opinii. Czas oczekiwania na decyzję komisji to maksymalnie 3 miesiące od otrzymania przez komisję kompletnej dokumentacji dokumentu. Całość postępowania jest poufna.

Uchwała komisji jest przekazywana przez przewodniczącego podmiotowi zamierzającemu przeprowadzić eksperyment medyczny i kierownikowi zakładu opieki zdrowotnej, w którym ma być ten eksperyment przeprowadzony, a w przypadku opinii dotyczącej eksperymentu wieloośrodkowego – również komisjom bioetycznym właściwym dla tych ośrodków.

Od negatywnej opinii sponsorowi lub badaczowi przysługuje odwołanie do odwoławczej komisji bioetycznej.

Środki finansowe przeznaczone na finansowanie działalności komisji bioetycznej pochodzą z opłat wnoszonych przez podmiot zamierzający przeprowadzić eksperyment medyczny. Koszty te dotyczą należności za przygotowany projekt opinii, zarobków utraconych przez członków komisji bioetycznej w związku z udziałem w posiedzeniach komisji oraz innych należności na zasadach określonych przepisami w sprawie zasad ustalania oraz wysokości należności przysługujących pracownikom z tytułu podróży służbowej na obszarze kraju, a także inne koszty, które podmiot powołujący komisję zaliczył do kosztów bezpośrednio związanych z działalnością komisji.

Na podstawie prezentacji Marka Czarkowskiego -Warszawski Uniwersytet Medyczny.

Etyka eksperymentów medycznych.

Istnieje moralny obowiązek sprawdzenia wartości terapeutycznej leku zanim zostanie on wprowadzony do urzędowego spisu leków. Nie można stosować leków o nie sprawdzonej lub wątpliwej wartości. Każdy eksperyment terapeutyczny powinien być poprzedzony badaniami laboratoryjnymi. Musi być on także właściwie zaplanowany oraz uwzględniać rachunek zysków i strat. Gdy ryzyko przeważa nad korzyściami, nie powinno się wykonywać eksperymentu. Każdy pacjent biorący udział w badaniu musi wyrazić świadomą, niewymuszoną zgodę. Ma także prawo w każdej chwili wycofać się z badania bez podawania przyczyny.

Jednym z problemów praktycznym z jakimi musimy się zmagać jest ocena naukowej wartości badań. Projekty trywialne lub wątpliwe pod względem naukowym, powinny być dyskwalifikowane pod względem moralnym.

Jeśli pacjent nie może wyrazić świadomej, kompetentnej zgody, to nie może brać udziału w badaniu. W przypadku pacjenta nieprzytomnego, zgoda członków rodziny na jego udział w badaniu klinicznym nie jest ważna. W Polsce bardzo często występuje problem przedstawienia pacjentowi jasnych informacji na temat badania, co wiąże się z tym, że zgoda rzadko jest w pełni świadoma.

Aby ocenić jakość pracy istniejących komisji bioetycznych warto zastanowić się nad tym, co skłania ludzi do pracy w takich komisjach. Czy jest to polecenie dyrekcji, ciekawość, poczucie odpowiedzialności?

W Polsce widać brak koncepcji dalszego rozwoju i funkcjonowania komisji bioetycznych, brak systemu monitorowania i nadzoru, brak centralnego systemu informatycznego, oraz brak kształcenia i doskonalenia członków komisji.

Na podstawie prezentacji Zbigniewa Szawarskiego-Instytut Filozofii UW.

Trójstronne umowy badań klinicznych.

Istnieją różne rodzaje umów zawieranych w badaniach klinicznych. Są to:

• umowa między Sponsorem a CRO,
• umowa pomiędzy Sponsorem/CRO a Ośrodkiem Badawczym,
• umowa pomiędzy Sponsorem/CRO a Badaczem,
• umowa Sponsora/CRO ze współbadaczem,
•  umowa pomiędzy Ośrodkiem Badawczym z Badaczem
• umowa trójstronna między Sponsorem/CRO, Badaczem i Ośrodkiem Badawczym

W ramach umowy trójstronnej sponsor będzie zobowiązany do zawarcia jednej umowy o prowadzenie badania klinicznego, której stronami będą: sponsor, główny badacz, ośrodek badawczy. Umowa taka musi zawierać określenie kwoty przeznaczonej na prowadzenie badania klinicznego w danym ośrodku badawczym (przewidziany przez Sponsora budżet badania). Musi także określać wysokość wynagrodzenia dla głównego badacza za przeprowadzenie badania klinicznego oraz kwotę wynagrodzenia dla ośrodka badawczego.  W umowie takiej nie będzie można różnicować kwoty wynagrodzenia za wykonanie tego samego świadczenia opieki zdrowotnej w zależności od tego, czy podmiotem zlecającym jego wykonanie będzie główny badacz, czy ośrodek badawczy. Do umowy tej wymagane są też załączniki, tj. kopia opinii komisji bioetycznej oraz kopia pozwolenia Prezesa Urzędu na prowadzenie badania klinicznego lub kopia zaświadczenia o wpisaniu badania klinicznego do Centralnej Ewidencji Badań Klinicznych. 

Na podstawie prezentacji Gabrieli Morawskiej Staneckiej-Kancelaria Adwokatów i Radców Prawnych GMS w Katowicach.

Ochrona danych osobowych w badaniach klinicznych.

Dane osobowe dzielimy na zwykłe i „wrażliwe” (sensytywne). Dane osobowe „wrażliwe” to dane ujawniające informacje o stanie zdrowia, kodzie genetycznym. Sponsorowi przysługuje status administratora danych osobowych. Może on powierzyć je innemu podmiotowi w drodze umowy zawartej na piśmie.  Odpowiedzialność za zgodne z prawem przetwarzanie danych spoczywa na administratorze danych. Obowiązkiem administratora jest zgłaszanie zbiorów danych osobowych do rejestracji GIODO.  

Na podstawie prezentacji Małgorzaty Paluch-Chałas i Wspólnicy Kancelaria Prawna.

Całość opracowana na podstawie materiałów z konferencji "Badnia kliniczne w Polsce-stan obecny i perspektywy".

red. Marta Cipińska