Nawet 90% nowotworów jelita grubego posiada mutacje inaktywujące gen supresorowy Apc. Gen ten koduje duże białko będące "strażnikiem" podziałów i wzrostu komórek. Jego inaktywacja jest kluczową zmianą, która zachodzi na drodze do powstania nowotworu jelita grubego. Do chwili obecnej nie było jednak jasne, czy mutacje w tym genie są niezbędne do podtrzymania i progresji zmian nowotworowych, gdy guz się już pojawi.

Aby odpowiedzieć na to pytanie, naukowcy stworzyli mysi model raka jelita grubego, wiernie odtwarzający cechy ludzkiej choroby. W tym modelu gen Apc może zostać wyłączony na skutek interferencji RNA. Podawanie myszom doksycykliny w diecie indukuje ekspresję shRNA - specjalnie skonstruowanego kwasu rybonukleinowego, który łączy się z mRNA kodującym Apc i kieruje go do degradacji. Brak Apc powoduje aktywację ścieżki sygnalizacyjnej Wnt, pobudzającej komórki do wzrostu, migracji i podziałów. W ten sposób komórki pozbawione białka Apc zaczynają nadmiernie proliferować, co w efekcie prowadzi do powstania guza. Odstawienie antybiotyku wycisza zaś syntezę shRNA i umożliwia niczym niezakłóconą produkcję białka-strażnika. Jeśli zmiany w genie Apc są tak samo ważne na późnych etapach nowotworzenia, co na wczesnych, to usunięcie doksycykliny z diety powinno powstrzymać lub nawet doprowadzić do ustąpienia choroby. Eksperyment polegał zatem na wytworzeniu raka jelita grubego u transgenicznych myszy, a następnie próbie doprowadzenia do jego remisji przy pomocy aktywacji białka Apc.

- Chcieliśmy się dowiedzieć, czy korekcja inaktywacji genu Apc w już rozwiniętych nowotworach jest wystarczająca żeby powstrzymać wzrost guza i indukować regresję - opisał cel badania jego główny autor, Lukas Dow z Weill Cornell Medical College.

Eksperyment na transgenicznych myszach okazał się całkowitym sukcesem. Uwolnienie genu Apc spod hamującego wpływu shRNA spowodowało natychmiastową regresję zmian nowotworowych. Komórki guza zaczęły się różnicować w normalne, prawidłowo funkcjonujące komórki nabłonkowe jelita. Przywrócenie działania Apc doprowadziło również do odtworzenia naturalnej homeostazy tego narządu.

Naukowcy poszli jednak o krok dalej. Choć myszy ze zdezaktywowanym genem Apc chorują na raka jelita grubego, to charakter tych zmian jest łagodny i nie przypomina zaawansowanych stadiów, które często występują u ludzi. Aby zbadać, czy przywrócenie funkcji białka Apc jest w stanie poradzić sobie także ze złośliwymi guzami, uczeni stworzyli kolejny model choroby. Oprócz inaktywacji Apc, do mysiego genomu wprowadzili jeszcze dodatkowe mutacje w genach p53 i Kras. Mutacje te są często wykrywane w dalszych stadiach raka jelita grubego. Wprowadzenie tych modyfikacji genetycznych doprowadziło do rozwoju złośliwych nowotworów i skrócenia czasu przeżycia gryzoni. Jednak mimo przyspieszenia i pogłębienia zmian nowotworowych, przywrócenie aktywności białka Apc wciąż umożliwiało regresję guza. Eksperymenty te udowodniły, że mutacje w genie Apc istotnie pełnią wiodącą rolę w patogenezie raka jelita grubego.

Wszystko pięknie, ale co te eksperymenty oznaczają dla tysięcy pacjentów cierpiących z powodu raka jelita grubego? Choć można traktować to doniesienie, jako kolejne z cyklu "wyleczyliśmy gryzonie z raka", to informacje uzyskane przez naukowców mogą mieć gigantyczne przełożenie na terapię.

- Obecnie bezpośrednie przywracanie funkcji Apc u pacjentów z rakiem jelita grubego jest niepraktyczne, a poprzednie dowody sugerują, że całkowite zablokowanie sygnalizacji Wnt byłoby prawdopodobnie toksyczne dla normalnych komórek jelita – powiedział ScienceDaily jeden z autorów, Scott Lowe – Jednak nasze ustalenia wskazują, że małe cząsteczki nakierowane na modulację, ale nie blokowanie ścieżki Wnt może osiągnąć podobne efekty do reaktywacji Apc.