Biotechnologia.pl
łączymy wszystkie strony biobiznesu
Aktywacja jednego genu zmienia nowotwór w zdrową tkankę
Aktywacja jednego genu zmienia nowotwór w zdrową tkankę
Przywrócenie aktywności genu Apc, głównego gracza w rozwoju raka jelita grubego, całkowicie odwraca zmiany nowotworowe. Badanie przeprowadzone na gryzoniach ma szansę wytyczyć nowy kierunek w rozwoju terapii.

Nawet 90% nowotworów jelita grubego posiada mutacje inaktywujące gen supresorowy Apc. Gen ten koduje duże białko będące "strażnikiem" podziałów i wzrostu komórek. Jego inaktywacja jest kluczową zmianą, która zachodzi na drodze do powstania nowotworu jelita grubego. Do chwili obecnej nie było jednak jasne, czy mutacje w tym genie są niezbędne do podtrzymania i progresji zmian nowotworowych, gdy guz się już pojawi.

Aby odpowiedzieć na to pytanie, naukowcy stworzyli mysi model raka jelita grubego, wiernie odtwarzający cechy ludzkiej choroby. W tym modelu gen Apc może zostać wyłączony na skutek interferencji RNA. Podawanie myszom doksycykliny w diecie indukuje ekspresję shRNA - specjalnie skonstruowanego kwasu rybonukleinowego, który łączy się z mRNA kodującym Apc i kieruje go do degradacji. Brak Apc powoduje aktywację ścieżki sygnalizacyjnej Wnt, pobudzającej komórki do wzrostu, migracji i podziałów. W ten sposób komórki pozbawione białka Apc zaczynają nadmiernie proliferować, co w efekcie prowadzi do powstania guza. Odstawienie antybiotyku wycisza zaś syntezę shRNA i umożliwia niczym niezakłóconą produkcję białka-strażnika. Jeśli zmiany w genie Apc są tak samo ważne na późnych etapach nowotworzenia, co na wczesnych, to usunięcie doksycykliny z diety powinno powstrzymać lub nawet doprowadzić do ustąpienia choroby. Eksperyment polegał zatem na wytworzeniu raka jelita grubego u transgenicznych myszy, a następnie próbie doprowadzenia do jego remisji przy pomocy aktywacji białka Apc.

- Chcieliśmy się dowiedzieć, czy korekcja inaktywacji genu Apc w już rozwiniętych nowotworach jest wystarczająca żeby powstrzymać wzrost guza i indukować regresję - opisał cel badania jego główny autor, Lukas Dow z Weill Cornell Medical College.

Eksperyment na transgenicznych myszach okazał się całkowitym sukcesem. Uwolnienie genu Apc spod hamującego wpływu shRNA spowodowało natychmiastową regresję zmian nowotworowych. Komórki guza zaczęły się różnicować w normalne, prawidłowo funkcjonujące komórki nabłonkowe jelita. Przywrócenie działania Apc doprowadziło również do odtworzenia naturalnej homeostazy tego narządu.

Naukowcy poszli jednak o krok dalej. Choć myszy ze zdezaktywowanym genem Apc chorują na raka jelita grubego, to charakter tych zmian jest łagodny i nie przypomina zaawansowanych stadiów, które często występują u ludzi. Aby zbadać, czy przywrócenie funkcji białka Apc jest w stanie poradzić sobie także ze złośliwymi guzami, uczeni stworzyli kolejny model choroby. Oprócz inaktywacji Apc, do mysiego genomu wprowadzili jeszcze dodatkowe mutacje w genach p53 i Kras. Mutacje te są często wykrywane w dalszych stadiach raka jelita grubego. Wprowadzenie tych modyfikacji genetycznych doprowadziło do rozwoju złośliwych nowotworów i skrócenia czasu przeżycia gryzoni. Jednak mimo przyspieszenia i pogłębienia zmian nowotworowych, przywrócenie aktywności białka Apc wciąż umożliwiało regresję guza. Eksperymenty te udowodniły, że mutacje w genie Apc istotnie pełnią wiodącą rolę w patogenezie raka jelita grubego.

Wszystko pięknie, ale co te eksperymenty oznaczają dla tysięcy pacjentów cierpiących z powodu raka jelita grubego? Choć można traktować to doniesienie, jako kolejne z cyklu "wyleczyliśmy gryzonie z raka", to informacje uzyskane przez naukowców mogą mieć gigantyczne przełożenie na terapię.

- Obecnie bezpośrednie przywracanie funkcji Apc u pacjentów z rakiem jelita grubego jest niepraktyczne, a poprzednie dowody sugerują, że całkowite zablokowanie sygnalizacji Wnt byłoby prawdopodobnie toksyczne dla normalnych komórek jelita – powiedział ScienceDaily jeden z autorów, Scott Lowe – Jednak nasze ustalenia wskazują, że małe cząsteczki nakierowane na modulację, ale nie blokowanie ścieżki Wnt może osiągnąć podobne efekty do reaktywacji Apc.

Źródła

http://www.sciencedaily.com/releases/2015/06/150618134241.htm

Lukas E. Dow, Kevin P. O’Rourke, Janelle Simon, Darjus F. Tschaharganeh, Johan H. van Es, Hans Clevers, Scott W. Lowe. Apc Restoration Promotes Cellular Differentiation and Reestablishes Crypt Homeostasis in Colorectal Cancer. Cell, 2015; 161 (7): 1539 DOI: 10.1016/j.cell.2015.05.033


KOMENTARZE
news

<Wrzesień 2018>

pnwtśrczptsbnd
27
28
29
30
31
1
2
3
4
5
7
8
9
10
16
17
19
21
MEDmeetsTECH #6
2018-09-21 do 2018-09-21
22
23
24
Międzynarodowy Kongres Biogospodarki
2018-09-24 do 2018-09-24
28
29
30
Newsletter