Cukrzyca to zespół chorób metabolicznych, których skutkiem jest podwyższone stężenie glukozy we krwi - hiperglikemia. Wyróżniamy dwa typy cukrzycy. Cukrzyca typu I tzw. insulinozależna, zaliczana jest do chorób autoimmunologicznych.  Jej główną przyczyną jest niszczenie komórek β-trzustki i związane z tym zaburzenia w produkcji insuliny. Cukrzyca typu II to efekt niewrażliwości komórek na podwyższone stężenia glukozy we krwi.

Cukrzyca określana jest mianem choroby cywilizacyjnej. Na świecie choruje 366 mln osób – jeszcze kilka lat temu szacowano, że będzie ich ok. 285 mln. W Polsce na cukrzycę cierpi ok. 2,5 mln. ludzi, a 700 tys. spośród nas nie wie o chorobie. Nie dziwi więc fakt, że badanie podłoża cukrzycy oraz dostarczanie kolejnych danych na temat metod terapeutycznych spotyka się z ogromnym zainteresowaniem ze strony naukowców oraz lekarzy.

Rozwój technik biologii molekularnej pozwala poznać dokładną kaskadę reakcji komórek β-trzustki, która prowadzi do sekrecji insuliny. W warunkach normalnych wydzielanie insuliny z komórek β-trzustki jest odpowiedzią na podwyższone stężenie glukozy we krwi. Glukoza indukuje dwufazowy model uwalniania insuliny. Etap pierwszy uaktywnia się już w ciągu kilku minut po pojawieniu się glukozy w obiegu. Następujący po nim etap drugi jest bardziej trwały. Ważną obserwacją jest to, że faza pierwsza sekrecji insuliny jest zaburzona u pacjentów chorych na cukrzyc typu II, co staje się głównym celem terapeutycznym. Pochodne sulfonomocznika wiążą się do kanału potasowego zależnego od ATP w membranie komórek β-trzustki powodując stałą sekrecje insuliny. Rodzina leków „glinide” (pochodne sulfonomocznika) wykazuje podobny mechanizm działania łącząc się jednak z inną stroną kanału potasowego. Receptory związane z białkiem G (GPR40, GPR119, PPARɣ czy GPR120) wydają się być również właściwym celem dla leków wykazujących podobne zdolności w zwiększaniu wydzielania insuliny w komórkach trzustki.

Obiecująca może okazać się również terapia inkretynowa.  Inkretyny, takie jak GLP1, to humoralne czynniki, które odpowiedzialne są za wzmaganie sekrecji insuliny w komórkach jelita.  GLP1 jest syntetyzowana w endokrynnych  komórkach  jelita, gdzie stymuluje sekrecje insuliny zależną od glukozy poprzez aktywacje specyficznych receptorów związanych z białkami G zlokalizowanymi na powierzchni błony komórek β-trzustki. Inkretyny, w tym GLP1, obniżają poziom glukozy we krwi u pacjentów cierpiących na cukrzyce typu II. Terapeutyczne wykorzystanie GLP1 ograniczał jednak krótki okres jej półtrwania. Przełomem zdało się być odkrycie eksendyny 4  (wyizolowana z jadu holodermy arizońskiej) , która jest naturalnie występującym peptydem odpornym na rozkład enzymatyczny. Wprowadzenie do terapeutycznego  użycia GLP1 czy jego agonistów umożliwi jedynie stworzenie leków trwałych, odpornych na rozkład enzymatyczny  (takich jak liraglutide i gsk716155) lub wykreowanie inhibitorów enzymów peptydowych (takich jak klasa leków gliptin). Mimo dwudziestu lat badań, identyfikacji molekularnej i sklonowaniu receptora GLP1 oraz aktywatora receptora GLP1, substancje te nadal są szeroko badane i czekają na swoje terapeutyczne zastosowanie.

Kolejnym ważnym aspektem w leczeniu cukrzycy mogą okazać się próby zintensyfikowania proliferacji komórek produkujących insulinę. Masa komórek β-trzustki jest utrzymywana na optymalnym poziomie w trakcie życia. U ludzi zwiększa się kilkukrotnie od urodzenia do kilku pierwszych lat życia.  Po tym diametralnym etapie wzrostu, potencjał replikacyjny komórek β-trzustki obniża się. Identyfikacja substancji odpowiedzialnych za proliferacje komórek β jest skomplikowana ze względu na potrzebę sprawdzenia ich specyficzności. Np. inhibitor GSK3β  może indukować proliferacje jednak nie w sposób selektywny dla danego typu komórki. Ostatnie odkrycie betatropiny, białka które wydzielane jest przez wątrobę i które zwiększa proliferacje komórek β-trzustki wydaje się być obiecującym czynnikiem, który w przyszłości rozwinie metody terapeutyczne w leczeniu cukrzycy.

Czynniki powodujące apoptozę komórek β-trzustki w cukrzycy typu I i II są rożne. Apoptoza indukowana cytokinami związana jest z indukcją szlaków genetycznych oraz szlaków niskocząsteczkowych molekuł. Obecnie przeprowadzane są próby zahamowania reakcji apoptozy komórek β-trzustki. Próby te polegają na zwiększaniu ekspresji białek hamujących przejście komórki na szlak apoptotyczny.  Wysoki poziom glukozy oraz wolnych kwasów tłuszczowych indukuje odpowiedz stresową oraz redukuje funkcje i żywotność komórek β. Efekty te hamowane są przez antyoksydanty, inhibitory GSK3β, chemiczne chaperony jak i selektywne dla izoformy inhibitory HDAC.

Bardzo ciekawym kierunkiem w leczeniu cukrzycy może okazać się chęć przeprogramowania komórek blisko spokrewnionych w komórki β-trzustki. Wczesne badania skupione były na próbie przeprogramowania hepatocytów w komórki β-podobne poprzez spowodowanie nadekspresji PDX1 (czynnik transkrypcyjny). Transdyferencjacja komórek pęcherzykowych trzustki do komórek β została osiągnięta przez spowodowanie nadekspresji  trzech czynników transkrypcyjnych (PDX1, NGN3 and MAFA) podczas gdy nadekspresja jednego czynnika transkrypcyjnego PAX-4 z sukcesem przemieniła komórki α do β. Przypuszcza się, że otrzymywanie komórek β-trzustki z komórek pęcherzykowych trzustki może dać w przyszłości zadowalające efekty.

Cukrzyca to złożona choroba metaboliczna. W dobie niezdrowych diet i siedzącego trybu życia, zagrożonych tą choroba jest coraz więcej ludzi. Duży postęp w badaniach nad cukrzycą pozwala mieć nadzieję na polepszenie jakości życia ludzi cierpiących na tę chorobę.

Natalia Chmielewska