Wiele rodzin czynników transkrypcyjnych uczestniczy w regulacji metabolizmu i przyczynia się do złożonego dostrajania aktywności genów, która konieczna jest dla przystosowania się do zmiennych warunków środowiska. Receptory jądrowe są jedną z najbardziej znanych rodzin czynników transkrypcyjnych zaangażowanych w kontrolę metabolizmu. Do grupy tej należą między innymi receptory aktywowane przez proliferatory peroksysomów (PPAR), receptory hormonów tarczycy, receptory kwasu retinowego (RAR), receptor witaminy D₃ (VDR), receptory X wątroby.

Receptory PPAR zostały opisane po raz pierwszy w 1990 roku przez Izabelle Issemann i Stephen’a Green’a. Wykryto je w komórkach wątroby myszy i wykazano, że ulegają one aktywacji po podaniu związków określanych jako proliferatory peroksysomów. PPAR są to ligando-zależne czynniki transkrypcyjne, tworzące niewielką rodzinę receptorów. Dotychczas zidentyfikowano trzy izoformy receptorów: α, β/δ, γ. Są to małe cząsteczki białkowe, zbudowane odpowiednio z 568 aminokwasów (aa, PPARα), 441 aa (PPARβ/δ) oraz z 479 aa (PPARγ). Podobnie jak inni członkowie rodziny receptorów jądrowych, receptory PPAR zbudowane są z pięciu lub sześciu strukturalnych regionów (A-F), tworzących cztery funkcjonalne domeny.

Receptory PPAR, w zależności od izoformy, wykazują różną ekspresję w tkankach. Receptor PPARα charakteryzuje się wysoką ekspresją w tkankach wykazujących podwyższony poziom przemian katabolicznych kwasów tłuszczowych takich jak: serce, wątro­ba, mięśnie oraz nerki. PPARα pełni istotną rolę w regula­cji metabolizmu lipidów. Reguluje on transkrypcję genów kodujących enzymy zaangażowane przede wszystkim w β-oksydację kwasów tłuszczowych, mikrosomal­ną ω-oksydację, tworzenie ciał ketonowych oraz transport i przemiany kwasów tłuszczowych.

Ekspresja genu receptora PPARβ/δ występuje na podobnym poziomie w większości tkanek, jednak w łożysku i jelitachzależna  jest od zróżnicowania i proliferacji komórek. Pomimo, że receptor PPARβ/δ jest najbardziej rozpowszechnioną formą w organizmie, to jego rola jestwciąż mało poznana. Wykazano jego zaangażowanie w regulację homeosta­zy energetycznej i termogenezy. Uczestniczy również w kontrolowaniu procesu β-oksydacji kwasów tłuszczowych. Jego ligandy stosowane są w leczeniu chorób powiązanych z metabolicznym syndromem X. Badania dowiodły również, że PPARβ/δ  pełni istotną rolę w procesie proliferacji keratynocytów oraz  gojeniu się ran.

Izoforma PPARγ wykazuje zróżnicowany poziom ekspresji w tkankach. Najwyższą ekspresję PPARγ zanotowano w tkance tłuszczowej (głównie PPARγ2), Poza tym obecność mRNA PPARγ stwierdzono w mięśniach szkieletowych, mózgu, skórze, jelicie grubym i nerkach. PPARγ jest głównym regulatorem metabolizmu lipidów. Bierze on udział w regulacji adipogenezy, uczestniczy w proliferacji i różnicowaniu się komórek. Jego ekspresja wzrasta wraz ze stopniem różnicowania się adi­pocytów i zwiększoną syntezą białek niezbędnych w procesie adipogenezy (białko aP2, karboksykinaza fosfoenolopirogro­nianu, lipaza lipoproteinowa). Aktywacja receptora przyczynia się do zwiększenia wrażliwości komórek (np. mięśniowych) na insulinę. Ponadto, badania wskazują, że ligandy receptorów PPARγ są czynnikami hamującymi wzrost komórek nowotworowych i mogą indukować ich apoptozę.

Wyniki wielu badań wskazują, że receptory PPAR odgrywają ważną rolę w układzie rozrodczym. Dowiedziono, że wszystkie izoformy PPAR wykazują ekspresję w tkankach rozrodczych takich jak: gonady  (jądra i jajniki), macica, prostata czy gruczoły mlekowe. Ich rolę wykazywano w regulacji cyklu rujowego oraz ciąży.

Wyniki badań wskazują, że aktywacja receptora PPARα zmniejszała ekspresję i aktywność aromatazy w komórkach ziarnistych, co obniżało syntezę estradiolu. Ponadto PPARα może wiązać się z elementami odpowiedzi estrogenowej w jajniku i działać jako konkurencyjny inhibitor receptora estrogenowego. W czasie ciąży stwierdzono, żę  PPARα reguluje transfer kwasów tłuszczowych i innych składników odżywczych przez łożysko od matki do płodu. Aktywacja receptora PPARa przez gemfibrozyl i klofibrat hamowała syntezę ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej, ale stymulowała wydzielanie progesteronu w ludzkim trofoblaście.

Funkcja receptora PPARβ w rozrodzie jest słabo poznana. Przeprowadzone doświadczenia sugerują, że jego aktywacja jest niezbędna do prawidłowego przebiegu ciąży, zwłaszcza w okresie implantacji. Wykazano, że prostacyklina która jest niezbędna do prawidłowego przebiegu implantacji, działa poprzez receptor PPARβ. PPARβ odpowiedzialny jest także za prawidłowy rozwój łożyska. Jak dowiodły badania prowadzone na myszach, nokaut genu tej izoformy receptora PPAR hamował różnicowanie się komórek olbrzymich trofoblastu, przyczyniał się do dużej śmiertelności płodów (około 97%) oraz niskiej masy urodzeniowej myszek.

Badania wskazują, że PPARγ  jest zaangażowany w regulację owulacji, funkcji ciałka żółtego oraz powstawanie i rozwój łożyska. PPARγ  wykazuje ekspresję głównie w komórkach ziarnistych pęcherzyka jajnikowego. Dużo niższy poziom ekspresji obserwuje się w komórkach lutealnych ciałka żółtego. Przypuszcza się,żeekspresjareceptora PPARγ w ciałku żółtymjest powiązana z fazą cyklu płciowego. Po owulacji, ekspresja PPARγ w ciałku żółtym wzrasta, natomiast podczas jego regresji maleje. Lutealna ekspresja receptora PPARγ może być ważna dla prawidłowego przebiegu ciąży, ponieważ badania sugerują, że receptor ten uczestniczy w utrzymaniu produkcji progesteronu.

PPARγ odgrywa dominującą rolę w procesie fuzji ściany macicy z  trofoblastem we wczesnym okresie ciąży co umożliwia wytworzenie połączenia między matką a płodem. Ponadto, uczestniczy on w procesie rozwoju syncytiotrofoblastu. Wykazano, że aktywacja receptora PPARγ zwiększa wychwyt kwasów tłuszczowych i ich akumulację w trofoblaście. Sugeruje to, że PPARγ  odgrywają ważną rolę w zapewnieniu wystarczającej ilości składników odżywczych dla rozwoju zarodka.

Michał Szlis

Bibliografia:

1. Ackerman W.E, Zhang X.L., Rovin B.H., Kniss D.A.; 2005; Modulation of cytokine-induced cyclooxygenase 2 expression by PPARG ligands through NFκB signal disruption in human WISH and amnion cells; Biol. Reprod., 73, 527-535
2. AdamsM., Reginato M.J., Shao D., Lazar M.A., Chatterjee V.K.; 1997; Transcriptional activation by peroxisome proliferator-activated recep­tor gamma is inhibited by phosphorylation at a consensus mitogen-ac­tivated protein kinase site; J. Biol. Chem.,  272, 5128–5132
3. Berger J., Moller D.E.; 2002; The mechanism of action of PPARs; Ann. Rev. Med., 53, 409-435
4. Berry E.B, Eykholt R., Helliwell R.J., Gilmour R.S., Mitchell M.D., Marvin K.W.; 2003; Peroxisome proliferator activated receptor isoform expression changes in human gestational tissues with labor at term; Mol. Pharmacol., 64, 1586–1590
5. Chen Q., Sun X., Chen J., Cheng L., Wang J., Wang Y., Sun Z.; 2009; Direct rosiglitazone action on steroidogenesis and proinflammatory factor production in human granulosa-lutein cells; Reprod. Biol. Endocrinol., 7, 1-8
6. Chinetti G., Fruchart J.C., Staels B.; 2000; Peroxisome proliferator-activated receptors (PPARs): nuclear receptors at crossroads between lipid metabolism and inflammation; Inflamm. Res., 49, 497-505
7. Chowdhurya A.A., Rahmana M.S., Nishimurab K., Jisaka M., Nagayaa T., Ishikawaa T., Shonoc F., Yokota K.; 2011; 15-Deoxy-_12,14-prostaglandin J2 interferes inducible synthesis of prostaglandins E2 and F2_ that suppress subsequent adipogenesis program in cultured preadipocytes; Prostaglandins Other Lipid Mediat., 95, 53-62
8. Froment P., Gizard F., Defever D., Staels B., Dupont J., Monget P.; 2006; Peroxisome proliferator-activated receptors in reproductive tissues: from gametogenesis to parturition; J. Endocrinol., 189(2), 590-597
9. Guan Y-F., Breyer M.D.; 2001; Peroxisome proliferator-activated receptors (PPAR): novel therapeutic targets in renal disease; Kid. Interna., 60, 14-30
10. Hagstrom H.G., Hahlin M., Bennegard-Eden B., Bourne T., Hamberger L.;  1996; Regulation of corpus luteum function in early human pregnancy; Fertil. Steril., 65(1),81-86
11. Latini G.,Scoditti E., Verrotti A., DeFelice C., Massaro M.; 2008; Peroxisome proliferator-activated receptors as mediators of phthalate-induced effects in the male and female reproductive trac: epidemiological and experimental evidence; PPAR Res., 1-13
12. Lehrke M., Lazar M.A.; 2005; The many faces of PPAR-gamma; Cell, 123, 993-999
13. Montagner A., Rando G., Degueurce G., Leuenberger N.; 2011; New insights into the role of PPARs; Prostag., leuko. and esse. fatty acids, 85, 235-243
14. Nadra K., Anghel S.I., Joye E., Tan N.S., Basu-Modak S., Trono D., Wahli W., Desvergne B.; 2006; Differentiation of trophoblast giant cell and their metabolic functions are dependent on peroxisome proliferator-activated receptor beta/delta; Mol. Cell. Biol., 26, 3266-3281
15. Schaiff  W.T, Barak Y.,Sadovsky Y.; 2006; The pleiotropic function of PPARγ in the placenta; Placenta, 28(2-3), 65-76
16. Sheldrik E.L.R., Derecka K., Marshall E., Chin E.C., Hodges L., Wathes D.C., Abayasekara D.R.E., Flint A.P.F.; 2007; Peroxisome-proliferator-activated receptors and the control of levels of prostaglandin-endoperoxide synthase 2 by arachidonic acid in the bovine uterus; J Biochem., 406, 175-183
17. Vamecq J., Latruffe N.; 1999; Medical significance of peroxisome proliferator-activated receptors; Lancet, 354, 141-148
18. Viergutz T., Loehrke B., Poehland R., Becker F., Kanitz W.; 2000; Relationship between different stages of the corpus luteum and the expression of peroxisome proliferator-activated receptor γ protein in bovine large lutein cells; J. Reprod. Fertil., 118, 153-161
19. Yang J., Chen L., Zhang X., Zhou Y., Zhang D., Huo M., Guan Y.; 2008; PPARs and female reproduction: evidence from genetically manipulated mice; PPAR Res., 1-8