Pacjenci liczą na szybszą interwencję terapeutyczną i spowolnienie lub zahamowanie progresji choroby. To jednak nie jedyni potencjalni beneficjenci tego projektu, ponieważ przyglądać powinni mu się również klinicyści, którzy monitorują stan tych pacjentów, organizacje zdrowotne i instytucje badawcze, które będą prowadziły dalsze studia i eksperymenty naukowe, przemysł farmaceutyczny i biotechnologiczny, które będą pracowały nad nowymi testami diagnostycznymi oraz opcjami terapeutycznymi, a także holistycznie – całe społeczeństwo, patrząc na fakt o jak dużym obciążeniu systemowym mówimy. Dlatego tę wielokierunkową perspektywę i szeroki horyzont projektu przedstawi prof. dr hab. inż. Agnieszka Piwkowska, kierownik Pracowni Molekularnej i Komórkowej Nefrologii w Instytucie Medycyny Doświadczalnej i Klinicznej PAN oraz kierownik merytoryczny przedsięwzięcia.

Adam Zalewski: Pani Profesor, na wstępie zapytam, jaka jest geneza tego projektu i nawiązanej w jego ramach współpracy naukowej między różnymi instytucjami badawczymi? 

Prof. Agnieszka Piwkowska: Najważniejszym elementem, który leży u podstaw tego projektu, jest współpraca między trzema uczelniami. Liderem jest Instytut Medycyny Doświadczalnej i Klinicznej PAN, natomiast ściśle współpracujemy także z Gdańskim Uniwersytetem Medycznym oraz Uniwersytetem Gdańskim. Łącznie zaangażowanych jest tutaj około dwudziestu osób specjalizujących się w różnych dziedzinach. Nauki medyczne reprezentuje nasz Instytutu i grupa prof. Alicji Dębskiej-Ślizień, kierownik Katedry i Kliniki Nefrologii, Transplantologii i Chorób Wewnętrznych Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego. Wspomniany zespół, dzięki swojemu ogromnemu doświadczeniu w klinice, jest w stanie zebrać dużą grupę pacjentów, dając nam tym samym bardzo szeroki przekrój materiału do badań. Nauki chemiczne reprezentuje natomiast grupa naukowców pod kierownictwem dr hab. Magdaleny Wysockiej, prof. UG – ich zadaniem jest wykonanie syntezy związków stanowiących bazę naszego projektu, ponieważ dzięki nim będziemy mogli oznaczać aktywność badanych przez nas enzymów, które chcemy używać do dalszej diagnostyki. 

A.Z.: Czyli program badawczy z natury interdyscyplinarny. Skoro znamy genezę, zacznijmy teraz zgłębiać szczegóły. W tym projekcie najważniejsze wydają się podocyty. Co to za komórki, jakie funkcje pełnią i do czego mogą prowadzić ich uszkodzenia? 

A.P.: To dosyć niezwykłe komórki. Podocyty, podobnie jak neurony, nie dzielą się. Są to końcowo zróżnicowane komórki, które jednak w odróżnieniu od neuronów, zlokalizowane są w naszych nerkach. Nasz projekt zajmuje się poszukiwaniem nowych, bardzo wczesnych markerów uszkodzenia nerek w cukrzycy i tutaj coraz więcej publikacji na całym świecie wskazuje właśnie na podocyty, które przez to, że nie mają możliwości proliferacji, są najbardziej czułym elementem tych wstępnych uszkodzeń nerek. Dlatego też badania nad markerami uszkodzenia podocytów są nowym i dynamicznie rozwijającym się obszarem w sektorze badań biomedycznych, który może dostarczyć cennych narzędzi diagnostycznych oraz potencjalnych celów terapeutycznych w leczeniu cukrzycowej choroby nerek.

Tak jak już wspominałam, podocyty stanowią kluczowy element kłębuszkowej bariery filtracyjnej, która warunkuje prawidłowy przebieg procesu ultrafiltracji osocza w kłębuszkach nerkowych. To właśnie w kłębuszkach powstaje mocz pierwotny – pierwszy etap formowania moczu – a integralność bariery filtracyjnej decyduje o selektywnym zatrzymywaniu w krążeniu składników niezbędnych dla organizmu, przy jednoczesnym usuwaniu produktów przemiany materii oraz substancji potencjalnie toksycznych. Utrata podocytów lub zaburzenie ich funkcji prowadzi do upośledzenia struktury i szczelności bariery filtracyjnej, czego bezpośrednią konsekwencją jest zwiększona przepuszczalność dla białek osocza i rozwój albuminurii. Albuminuria stanowi zatem wczesny, kliniczny wykładnik uszkodzenia kłębuszka, jednak pojawia się zwykle na etapie, gdy proces patologiczny jest już zaawansowany.

A.Z.: To właśnie do wspomnianych biomarkerów teraz przejdziemy. Trudno, żebym czytając o tym projekcie, nie zwrócił uwagi na metaloproteinazy o wdzięcznej nazwie ADAM. W czym tkwi potencjał diagnostyczny tych moich „imienników” i co udało się do tej pory wykazać? 

A.P.: Metaloproteinazy z rodziny ADAM stanowią grupę błonowo zakotwiczonych enzymów proteolitycznych uczestniczących w procesie proteolizy. Ich kluczową funkcją jest odcinanie zewnątrzkomórkowych fragmentów białek błonowych oraz degradacja wybranych substratów białkowych, co umożliwia regulację sygnalizacji komórkowej, remodelingu macierzy zewnątrzkomórkowej oraz eliminację produktów białkowych z przestrzeni międzykomórkowej.

W realizowanych wcześniej projektach badawczych wykazaliśmy, że w przebiegu cukrzycy dochodzi do istotnego wzrostu aktywności metaloproteinaz ADAM w podocytach. Zwiększoną aktywność tych enzymów obserwowano zarówno w modelach zwierzęcych z indukowaną cukrzycą, jak i próbkach moczu pacjentów z rozpoznaną chorobą. Uzyskane wyniki wskazują, że nadaktywność ADAM może stanowić istotny element patomechanizmu uszkodzenia podocytów w cukrzycy oraz potencjalny wskaźnik wczesnych zaburzeń w obrębie kłębuszkowej bariery filtracyjnej.

A.Z.: Biorąc to wszystko pod uwagę, jakie są podstawowe cele i zadania tego projektu? 

A.P.: Obecnie uzyskaliśmy już patent na dwa nasze kluczowe enzymy, mamy zsyntetyzowane specjalne peptydy fluorescencyjnie znakowane, które świetnie nam ich aktywność w moczu diagnozują. Warto podkreślić, że jest to metoda bardzo czuła i tania. Dlatego celem tego projektu, realizowanego ze środków Krajowego Planu Odbudowy przyznanych za pośrednictwem Agencji Badań Medycznych, jest potwierdzenie, czy rzeczywiście, w zależności od stopnia uszkodzenia nerek w cukrzycy, będziemy widzieć jakieś różnice w aktywności tych dwóch naszych enzymów z grupy ADAM. 

Drugim celem, równie ważnym, do którego realizacji jest zaangażowany jeszcze dodatkowy zespół z naszego Instytutu pod kierownictwem prof. Barbary Zabłockiej, jest poszukiwanie nowych enzymów proteolitycznych, których obecnie nie znamy, a dla których również chcemy zaprojektować nowe substraty fluorescencyjne. Mamy nadzieję, że to będą enzymy, które wykryte w moczu pokażą nam pierwsze symptomy uszkodzenia nerek, których na dzień dzisiejszy nie możemy wyłapać.

A.Z.: Myślę, że zgodzi się Pani ze mną, że w centrum każdego tego typu projektu powinien stać pacjent, dlatego o tę grupę docelową zapytam najpierw. W jakim stopniu nowe biomarkery mogą wpłynąć na poprawę ich sytuacji i zaspokojenie tej ważnej potrzeby medycznej?

A.P.: Kiedy pisaliśmy nasz projekt i rozpoczynaliśmy to nasze przedsięwzięcie, angażując do niego specjalistów z różnych dziedzin, wszyscy byliśmy przekonani, że wartością nadrzędną jest wczesna diagnostyka. Mamy nadzieję, że dzięki powodzeniu naszego projektu powstaną nowe biomarkery, które pozwolą na wczesnym etapie wykryć chorobę, a tym samym – ograniczyć koszty leczenia. Taki pacjent będzie wcześniej wiedział, że następuje uszkodzenie nerek w cukrzycy, czego teraz nie jesteśmy w stanie jeszcze zobaczyć. 

A.Z.: Kolejnymi kluczowymi stronami tego projektu są diabetolodzy i nefrolodzy, a więc specjaliści, którzy na co dzień mają styczność z tymi pacjentami. Jakie narzędzia obecnie mają klinicyści i na jakie usprawnienia mogą liczyć? 

A.P.: Rzeczywiście, kolejnym kluczowym aspektem pozostaje monitorowanie progresji choroby. Identyfikacja panelu markerów odzwierciedlających różne etapy uszkodzenia kłębuszków nerkowych umożliwiłaby nie tylko wczesną diagnostykę, lecz także dynamiczną ocenę skuteczności terapii. Zastosowanie takich wskaźników pozwoliłoby określić, czy wdrożone leczenie hamuje postęp uszkodzenia nerek, czy też proces ten nadal ulega nasileniu. Stanowiłoby to istotną zmianę w stosunku do obecnie stosowanych markerów, które najczęściej informują o już utrwalonym, strukturalnym uszkodzeniu narządu.

W dalszej perspektywie możliwe byłoby opracowanie standaryzowanego testu diagnostycznego o charakterze przesiewowym, potencjalnie dostępnego w formie zestawu do samodzielnego użytku. „Zamknięcie” wiarygodnego testu w łatwy w użyciu system diagnostyczny zwiększyłoby jego dostępność zarówno dla pacjentów, jak i personelu medycznego, stanowiąc praktyczne narzędzie wspomagające decyzje kliniczne w warunkach ambulatoryjnych i szpitalnych. 

Ma to szczególne znaczenie w kontekście narastającej globalnie częstości otyłości oraz cukrzycy, które stanowią główne czynniki ryzyka rozwoju cukrzycowej choroby nerek. Wobec systematycznie rosnącej liczby pacjentów z tym rozpoznaniem wdrożenie czułych, łatwo dostępnych narzędzi monitorujących mogłoby istotnie usprawnić opiekę nefrologiczną oraz przyczynić się do poprawy rokowania chorych.

A.Z.: Spokojnie moglibyśmy otyłość określić mianem pandemii, ale rzadko się o tym tak mówi, ponieważ wiele osób nie traktuje jej jako problemu medycznego, a to duży błąd. Wracając jednak do samego projektu, jakie przestrzenie do dalszych eksperymentów, dalszego postępu naukowego Pani tutaj dostrzega? 

A.P.: Kiedy zamkniemy tę część medyczną związaną z badaniami na pacjentach, które teraz realizujemy, to kolejnym, bardzo istotnym dla mnie krokiem jest poszukanie współpracy z firmami, instytucjami, które pomogłyby nam właśnie od strony bardziej technicznej stworzyć gotowy test, ponieważ my jesteśmy ekspertami od badań podstawowych i nie znamy się na tym aspekcie produktowym. 

A.Z.: Dobrze, że porusza Pani ten temat, ponieważ współpraca naukowa dla Was badaczy wydaje się czymś naturalnym, natomiast większy mur trzeba nierzadko przebijać, mówiąc o współpracy z przemysłem biotechnologicznym czy farmaceutycznym. Czyli pracujecie już u podstaw z myślą o komercjalizacji testów diagnostycznych? 

A.P.: Tak jak wspominałam, to będzie nasz następny krok. Ja bardzo mocno współpracuję z naszym Działem Transferu Technologii, który zajmuje się w Instytucie kwestiami wdrożeniowymi. Jesteśmy w toku różnych rozmów, konferencji związanych z aplikacją naszych produktów. Nasz potencjalny test, który chcemy zweryfikować, uzyskał już polski patent, mamy też zgłoszenie międzynarodowe, co pokazuje, że nasza instytucja intensywnie działa na tym polu. Jestem przekonana, że to wsparcie okaże się pomocne i będzie miało wpływ na przyszłość projektu. 

A.Z.: To budujące, że macie odrębny zespół, który bierze na siebie kwestie wdrożeniowe, pozwalając Wam skupić na tym swoim kawałku tortu. Na koniec zapytałbym jeszcze o korzyści systemowe. Te również są ważne, bo skoro jest to projekt ze środków KPO, to pewnie też w ramach ubiegania się o dofinansowanie trzeba było przedstawić pewne estymacje, szacunki związane z tzw. kosztoefektywnością opieki zdrowotnej pacjentów z cukrzycą.

A.P.: Ma Pan rację, kolejna ważna kwestia to optymalizacja kosztów. Ten nasz test, jeśli z sukcesem wejdzie do diagnostyki, będzie bardzo przystępny cenowo, ponieważ synteza tych peptydów jest tania. Tak jak zaznaczałam, w przypadku powodzenia projektu, stworzymy narzędzie bardzo proste w użyciu i szeroko dostępne, ale tutaj potrzeba czasu na dalsze badania. Ja wiem, że nasz obecny projekt ma charakter aplikacyjny, ale jest on również połączony z badaniami podstawowymi. Z jednej strony mamy już gotowy patent na pierwszy produkt, z drugiej – równolegle będziemy poszukiwać nowych markerów. Dzięki temu, że rozwijamy ten projekt dwutorowo, mamy szerszy ogląd na sytuację i zwiększamy szansę na uzyskanie końcowego, najbardziej skutecznego markeru. 

A.Z.: Pani Profesor, będę przyglądał się rozwojowi projektu i trzymał kciuki za jego efekty, ponieważ, jak udało nam się udowodnić, do zyskania jest naprawdę sporo. Dziękuję za rozmowę i życzę powodzenia w realizacji tego ważnego przedsięwzięcia.  

A.P.: Również dziękuję. 

Prof. dr hab. inż. Agnieszka Piwkowska, kierownik Pracowni Molekularnej i Komórkowej Nefrologii w Instytucie Medycyny Doświadczalnej i Klinicznej PAN, fot. Radio Gdańsk

--

Materiał powstał w ramach przedsięwzięcia (KPOD.07.07-IW.07-0019/24) finansowanego ze środków Krajowego Planu Odbudowy i Zwiększania Odporności, Komponent D Efektywność, dostępność i jakość systemu ochrony zdrowia, Inwestycja D3.1.1 Kompleksowy rozwój badań w zakresie nauk medycznych i nauk o zdrowiu przekazanych za pośrednictwem Agencji Badań Medycznych.