Często kolor domyślnie jest związany z temperaturą lub sygnalizacją. Dokładnie tę relację zastosowano przy nazewnictwie stanu hot/cold tumors. Czerwona lampka zapala się w celu zawiadomienia o czymś ważnym i w tym przypadku nowotwory, określane jako hot tumors, są rozpoznawane przez organizm. Jednym z pierwszych sygnałów mobilizujących układ odpornościowy jest wykrycie stanu zapalnego. Natomiast w guzach będących w stanie cold tumors organizm nie rejestruje zdarzeń informujących o zmianach chorobowych, a więc pozwala na normalny rozwój. Pojęcia relatywistycznie określające stan nowotworu zostały wprowadzone równolegle z rozwojem immunoterapii. Zaobserwowano, że mimo wysokiej skuteczności leczenia, istnieje spora grupa pacjentów wykazująca oporność. Badania nad tym problemem przyczyniły się do wykrycia wspólnych cech budowy ognisk nowotworowych w obrębie odpowiedzi na leczenie.

Immunologiczne punkty kontrolne

Ważnym etapem rozpoznania komórki nowotworowej jest identyfikacja na jej powierzchni struktur powodujących mobilizację limfocytów T (efektorowych CD8+ oraz pomocniczych CD4+) do odpowiedzi immunologicznej. Do takich elementów należą m.in. ligand i receptor programowanej śmierci 1 (PD-1/PD-L1, z ang. programmed death protein 1/ligand), antygen 4 cytotoksycznych limfocytów T (CTLA4, z ang. cytotoxic T-lymphocyte-associated antygen 4). W zdrowych tkankach te białka uniemożliwiają niszczenie komórek przez limfocyty T, natomiast w ogniskach nowotworowych zachodzi nadekspresja wspomnianych protein, co powoduje hamowanie odpowiedzi immunologicznej, a tym samym – pozwala na namnażanie się i wzrost guza. Stąd w immunoterapii używa się często przeciwciał blokujących – PD-1, PD-L1 oraz CTLA4 – co skutkuje aktywacją limfocytów T niszczących ognisko nowotworowe.

Hot vs. cold tumors

Opisany mechanizm leczenia jest efektywny w przypadku tzw. hot tumor. Poniżej przedstawiono cechy tego typu ognisk nowotworowych:

* wysoka zawartość naciekających efektorowych limfocytów T (TIL, z ang. tumor infiltrating leukocytes),

* produkcja cytokin prozapalnych, nadekspresja PD-1/PD-L1, CTLA4,

* kumulacja komórek zawierających zmutowane fragmenty DNA; skutkuje to obecnością nowych cząsteczek określanych jako neoantygeny; zlokalizowane na powierzchni komórki stanowią elementy rozpoznawcze dla układu odpornościowego, co z kolei powoduje silną odpowiedź immunologiczną,

* podatność na immunoterapię.

Do tej grupy należą: rak wątroby, głowy i szyi, pęcherza moczowego, czerniak, niedrobnokomórkowy rak płuc.

Natomiast w stanie cold tumor zaobserwowano odmienne cechy:

* mikrośrodowisko guza wykazuje wysoką immunosupresję m.in. poprzez limfocyty Treg (z ang. T regulatory); wydzielane immunosupresyjne cytokiny utrudniają migrację limfocytów T, co skutkuje bardzo niską zawartością TIL w guzie,

* brak stanu zapalnego,

* oporność nowotworów na leczenie w trakcie immunoterapii.

Typowymi przykładami są: glejak wielopostaciowy, rak jajnika, trzustki, prostaty.

Przedstawiona klasyfikacja niesie za sobą nowe kierunki rozwoju terapii. Jeśli mikrośrodowisko nowotworu odgrywa tak ważną rolę w przekształcaniu jego stanu, to poprzez jego modulację można odwrócić immunosupresję. To założenie znalazło zastosowanie w wielu modyfikacjach wspomagających immunoterapię (np. stosowaniu szczepionek) składających się na medycynę spersonalizowaną. Poznając mechanizmy patogenezy chorób, można opracować skuteczne narzędzia terapeutyczne. Jest to szansa na wyleczenie chorób dotąd nieuleczalnych i kolejne zwycięstwo na polu walki o życie człowieka.