Szlak Hippo, znany także jako SWH (Salvador/Warts/Hippo), zidentyfikowany pierwotnie u Drosophila melanogaster, jest odpowiedzialny za kontrolę proliferacji komórkowej i rozmiaru narządów w komórkach ssaków. Główne elementy szlaku to wiele kinaz i białek adaptorowych, których działanie polega na zahamowaniu funkcji jego jądrowego efektora – białka YAP jako koaktywatora transkrypcji. Jeśli szlak jest nieaktywny (np. na skutek zaburzeń w ekspresji jednego z elementów nadrzędnych), zaktywowany YAP migruje do jądra komórkowego, gdzie z czynnikiem transkrypcji z rodziny TEAD wiąże się do miejsc promotorowych genów, odpowiedzialnych za hamowanie apoptozy lub promujących proliferację komórki. Działanie YAP ma charakter onkogenny, ale opisano również jego działanie jako supresora procesu nowotworowego. Liczne dane literaturowe potwierdzają rolę elementów składowych tego szlaku w procesie nowotworzenia w różnego typu tkankach, ukazując także skomplikowane relacje zachodzące między Hippo a innymi, podobnymi do niego funkcjonalnie szlakami biochemicznymi.
Zdefiniowanie szlaku Hippo jako regulatora wielkości narządów oraz określenie jego udziału w inhibicji kontaktowej nastąpiło w 2007 r. przez trzy niezależne zespoły [1,2,3]. Szlak Hippo (od nazwy pierwszej kinazy) swoją nazwę zawdzięcza wyglądowi mutantów otrzymanych w wyniku inaktywacji genu hpo. U Drosophila takie mutacje powodowały pojawienie się w obrębie dysków ocznych powłoki przypominającej pomarszczoną skórę hipopotama. Najnowsze doniesienia opisują głównie nadrzędne regulatory szlaku Hippo lub nadal poznawane interakcje Hippo z innymi szlakami. Okazuje się, że zaburzenia szlaku Hippo powodują najczęściej zahamowanie jego supresyjnej aktywności w stosunku do koaktywatora transkrypcji YAP, co wzmaga proliferację i unikanie apoptozy przez komórki. Należy zaznaczyć, że w większości przypadków zmiany w poziomie ekspresji genów związanych z Hippo nie wynikają z mutacji sekwencji, lecz są skutkiem epigenetycznych modyfikacji. Wykazano, że rejony promotorowe genów LATS1 i LATS2, kodujące białka będące składowymi szlaku Hippo, są hipermetylowane w 50% przypadków raków gruczołu piersiowego i 60-70% gwiaździaków [4].
Badając rolę genów supresorowych w odporności komórek nowotworowych na chemioterapię przeprowadzono m.in. doświadczenia z wykorzystaniem siRNA skierowanego przeciwko genom LATS1 i LATS2. Wykazano, że w przypadku linii komórkowych HeLa (rak szyjki macicy) oraz A549 (rak płuca), knock-down LATS1 i LATS2 spowodował oporność na paklitaksel (jest inhibiotrem mitozy, działając przez zahamowanie depolimeryzacji mikrotubul wrzeciona podziałowego) [5]. Utrata LATS2 w komórkach białaczkowych aktywując antyapoptotyczne działanie YAP dodatkowo sprawia, że stają się one bardziej oporne na cytostatyki interkalujące z DNA (np. doksorubicynę) [6]. Okazało się również, że nadekspresja genu TAZ w liniach raka gruczołu piersiowego jest powiązana również z opornością na paklitaksel. W linii MCF10 (charakteryzującej się niskim poziomem ekspresji TAZ), nadekspresja tego genu wywołuje oporność na paklitaksel, a w przypadku linii MDA-MB231, cechującej się dużą opornością na ten chemioterapeutyk, knock-down genu TAZ uwrażliwia komórki na działanie tego leku [7]. Wzrost oporności na paklitaksel jest związany z aktywacją TAZ i czynników transkrypcji TEAD, co prowadzi do transkrypcji i translacji genów kodujących składniki macierzy zewnątrzkomórkowej, np. Cyr61 (cysteine-rich 61) oraz CTGF (connctive tissue growth factor). Analogiczna sytuacja występuje w przypadku nadekspresji paralogu TAZ – genu YAP, który w komórkach jajnika i komórkach gruczołu piersiowego ulega nadekspresji i powoduje odporność na paklitaksel czy cisplatynę [9].
Znaczenie terapeutyczne w leczeniu nowotworów może mieć także inny punkt uchwytu w kaskadzie szlaku Hippo: kompleks YAP-TEAD, powstający w jądrze i odpowiadający za transkrypcję m.in. genów antyapoptotycznych. Zaktywowany YAP po translokacji do jądra komórkowego wiąże się z czynnikiem transkrypcji TEAD przez trzy miejsca wiązania. To oddziaływanie można osłabić lub całkowicie uniemożliwić tworząc połączenia między YAP i TEAD, przez zastosowanie leków blokujących tylko jedno lub więcej miejsc wiążących między tymi białkami [9]. Dotychczas podejmowanie badania w kontekście zrozumienia mechanizmów działania istotnych składowych szlaku Hipoo – kinaz LATS 1/ 2, wykazywały ich działanie hamujące na cykl komórkowy, a co za tym idzie ich rolę w supresji nowotworu. Najnowsze wyniki doświadczeń grupy naukowców z University of California San Diego School of Medicine (prowadzone przez dr Toshiro Moroishi) doniosły o nowej roli tych kinaz w współtworzeniu odpowiedzi immunologicznej nowotworu. To istotne odkrycie zostało opublikowane 1 grudnia 2016 roku na łamach czasopisma "Cell". Dotychczas żadna z grup badawczych nie wykazała roli tych białek szlaku Hippo w regulacji odpowiedzi immunologicznej. Naukowcy wykazali, że usunięcie genów LATS 1/2 w komórkach nowotworu spowodowało znaczną poprawę odpowiedzi immunologicznej organizmu wobec komórek nowotworowych. Na razie badania podejmowane były na myszach, jednak badacze wierzą, że próby zahamowania aktywności tych kinaz w organizmie człowieka za pomocą specyficznych inhibitorów i w połączeniu z dodatkowymi lekami skierowanymi na układ immunologiczny mogą pomóc pacjentom, którzy dotychczas nie odpowiadają na immunoterapię nowotworową. Co istotne, większość obecnie podejmowanych immunoterapii w onkologii skierowana jest docelowo na funkcjonowanie komórek układu odpornościowego, badania grupy z San Diego wskazują natomiast na możliwość wykorzystania wrażliwości komórek nowotworowych na inhibitory białek oddziałujących na ten układ.
KOMENTARZE