Biotechnologia.pl
łączymy wszystkie strony biobiznesu
Charakterystyka białka p53 i jego rola w leczeniu nowotworów
Charakterystyka białka p53 i jego rola w leczeniu nowotworów
Białko p53 jest czynnikiem transkrypcyjnym odpowiedzialnym za regulację cyklu życiowego komórek, ich apoptozy, a także procesów naprawy materiału genetycznego, uszkodzonego wskutek działania promieniowania jonizującego bądź UV.

 

Białko to ulega aktywacji w momencie wystąpienia różnego rodzaju stresów, takich jak stres cieplny, stres oksydacyjny, czy też stany patologiczne związane z niestabilnością genetyczną komórek bądź rozwojem nowotworów. Aktywacja p53 polega na fosforylacji jednej z kilku specyficznych reszt Ser/Thr w obrębie N-końcowej bądź C-końcowej domeny białka, która jest możliwa dzięki obecności kilku enzymów z klasy kinaz, współdziałających z p53 w odpowiedzi na zachwianie równowagi fizjologicznej organizmu. Poniżej znajduje się obrazek przedstawiający białko p53 związane z podwójną helisą DNA.

 

Charakterystyka p53

Nazwa białka wzięła się od jego masy cząsteczkowej, ustalonej na podstawie analizy elektroforetycznej SDS-PAGE. Co ciekawe, masa cząsteczkowa obliczona w oparciu o strukturę pierwszorzędową białka jest nieco niższa i wynosi 43,7 kDa. Różnica ta wynika z dużej ilości reszt proliny obecnych w łańcuchu polipeptydowym domeny N-końcowej. Spowalniają one migrację białka w żelu poliakrylamidowym, przez co cząsteczka wydaje się być cięższa niż jest w rzeczywistości. Białko p53 posiada 393 aminokwasy i u ludzi jest kodowane przez gen TP53, umiejscowiony na chromosomie 17 w locus 17p13.1. Ma on długość około 20 tysięcy par zasad i zawiera 11 egzonów. Warto dodać, że pierwsze dwa egzony są oddzielone od siebie intronem, którego długość jest równa około 10 tysiącom par zasad, czyli połowie długości całego genu.

 

Mutacje TP53

Białko p53 zostało odkryte w 1979 roku, jednakże największym zainteresowaniem cieszyło się na początku lat 90-tych, kiedy to udowodniono jego powiązania z procesem nowotworzenia różnego rodzaju komórek w ludzkim ciele. Ze względu na posiadane cechy czynnika transkrypcyjnego, mutacje w obrębie domeny wiążącej DNA prowadzą do zahamowania transkrypcji genów kodujących białka odpowiedzialne za ochronę komórek przed inwazją nowotworową, a nawet za sam podział i wzrost komórek, przez co osłabieniu ulega struktura tkanki bądź narządu wewnętrznego. Obecnie wiadomo, że mniej więcej 40 % przypadków wszelkiego rodzaju nowotworów u ludzi jest spowodowana mutacjami związanymi z działaniem bądź strukturą białka p53, przy czym aż 74 % z nich dotyczy właśnie domeny wiążącej DNA. Mutacje te zazwyczaj są punktowe i polegają za zamianie pojedynczego nukleotydu w genie TP53 na inny nukleotyd. W efekcie jeden z kodonów tego genu zmienia się, a więc koduje inny aminokwas w strukturze białka, co prowadzi do jego dysfunkcji.

 

Nowotwór jelita grubego

W 1990 roku przeprowadzono jedną z pierwszych analiz immunochemicznych na komórkach nowotworowych jelita grubego, w celu określenia obecności zmutowanych cząsteczek białka p53. Okazało się, że takowe występują w około 50 % przypadków tej choroby. Rok później rezultaty podobnych badań wykazały wartość 42 %, natomiast w 1992 roku określono miejsce występowania tych mutacji – okazało się, że dotyczą one sekwencji między 130 a 234 aminokwasem w łańcuchu białkowym. Jednocześnie ustalono, że techniki immunochemiczne bardzo dobrze się sprawdzają w detekcji tego rodzaju mutacji oraz w prognozowaniu dalszego rozwoju choroby i ewentualnej śmiertelności pacjentów. Badania z 1995 roku wykazały obecność mutacji w 57 % przypadków nowotworu jelita spośród 192 przebadanych osób, co tylko potwierdza ogromny udział białka p53 w ochronie tkanek przed nadmiernym namnażaniem się komórek. W 2001 roku dowiedziono, że przeciwnowotworowe działanie białka p53 można wzmocnić poprzez iniekcję związku o nazwie 5-fluorouracyl, w 2011 roku pozytywny wynik uzyskano w doświadczeniach z kurkuminą. W obu przypadkach dochodziło do wzmożonej ekspresji prawidłowego białka p53, a co za tym idzie – do apoptozy komórek raka.

 

Nowotwór płuc

W 1992 roku udowodniono udział mutacji białka p53 w procesie nowotworzenia w płucach. Odkrycie to było przełomowe ze względu na ówczesną śmiertelność u pacjentów sięgającą nawet 90 %. Obecnie wiadomo, że jedną z przyczyn może być nadekspresja enzymu metylotransferazy I DNA (DNMT1, EC 2.1.1.37), która odpowiada za metylację cytozyny w obrębie wysp CpG w strukturze DNA. Nadmierna ilość metylacji powoduje zakłócenia w ekspresji genów kodujących wiele różnych supresorów nowotworowych, w tym także białko p53, co zwiększa ryzyko inwazji komórek rakowych. Z pomocą przychodzi jednak kolejny związek pochodzenia roślinnego – berberyna. Doświadczenie przeprowadzone w 2009 roku wykazało, że jest ona w stanie hamować rozwój komórek nowotworowych i przyspieszać ich apoptozę poprzez modulację pracy mitochondriów oraz ingerencję w ekspresję p53.

 

Co dalej?

Powyższe przykłady to zaledwie kropla w morzu doświadczeń, które przeprowadzano przed ostatnie dwie dekady na komórkach nowotworowych różnego typu. W większości przypadków po raz kolejny wykazywano nadmierną ekspresję oraz akumulację uszkodzonych cząsteczek białka p53 w jądrach komórek. Wiadomo dodatkowo, że mutacje punktowe w obrębie genu TP53 mogą być powodowane przez promieniowanie UV, czy też działanie związków toksycznych, takich jak arszenik. Podane w tekście przykłady związków wpływających pozytywnie na proces leczenia nowotworów nadal poddawane są szczegółowym badaniom. Co raz częściej mówi się o stosowaniu związków pochodzenia roślinnego jako środków pomocniczych przy chemioterapii pacjentów, wskazując między innymi na ich „współpracę” z p53. Białko to, będąc najlepiej poznanym i przebadanym supresorem nowotworowym, niesie ze sobą ogromny potencjał, który, miejmy nadzieję, zostanie wkrótce wykorzystany.

 

Michał Szewczuk

Źródła

Bibliografia:

 

  • Ashcroft M., Kubbutat M. H. G., Vousden K. H., Regulation of p53 function and stability by phosphorylation, Molecular and Cellular Biology 19/3 (1999) 1751-1758
  • Brash D. E., Rudolph J. A., Simon J. A. i in., A role of sunlight in skin cancer: UV-induced p53 mutations in squamous cell carcinoma, Proceedings of the National Academy of Science 88 (1991) 10124-10128
  • Chéne P., The role of tetramerization in p53 function, Oncogene 20 (2001) 2611-2617
  • Goh A. M., Coffill C. R., Lane D. P., The role of mutant p53 in human cancer, Journal of Pathology 223 (2011) 116-126
  • Goh H-S., Yao J., Smith D. R., p53 point mutation and survival in colorectal cancer patients, Cancer Research 55 (1995) 5217-5221
  • He Z-Y., Shi C-B., Wen H. i in., Upregulation of p53 expression in patients with colorectal cancer by administration of curcumin, Cancer Investigation 29/3 (2011) 208-213
  • Hwang P. M., Bunz F., Yu J. i in., Ferredoxin reductase affects p53-dependent, 5-fluorouracil-induced apoptosis in colorectal cancer cells, Nature Medicine 7 (2001) 1111-1117
  • Katiyar S. K., Meeran S. M., Katiyar N. i in., p53 cooperates berberine-induced growth inhibition and apoptosis of non-small cell human lung cancer cells in vitro and tumor xenograft growth in vivo, Molecular Carcinogenesis 48/1 (2009) 24-37
  • Komissarova E. V., Rossman T. G., Arsenite induced poly(ADP-rybosyl)ation of tumor suppressor p53 in human skin keratinocytes as a possible mechanism for carcinogenesis associated with arsenic exposure, Toxicology and Applied Pharmacology 243/3 (2010) 399-404
  • Lin R-K., Wu C-Y., Chang J-W. i in., Dysregulation of p53/Sp1 control leads to DNA methyltransferaze-1 overexpression in lung cancer, Cancer Research 70 (2010) 5807-5817
  • Quinlan D. C., Davidson A. G., Summers C. L. i in., Accumulation of p53 protein correlates with a poor prognosis in human lung cancer, Cancer Research 52 (1992) 4828-4831
  • Rivlin N., Brosh R., Oren M. i in., Mutations in the p53 tumor suppressor gene: important milestones at the various steps of tumorigenesis, Genes & Cancer 2/4 (2011) 466-474
  • Rodrigues N. R., Rowan A., Smith M. E. F. i in., p53 mutations in colorectal cancer, Proceedings of the National Academy of Science 87 (1990) 7555-7559
  • Ryan K. M., Phillips A. C., Vousden K. H., Regulation and function of p53 tumor suppressor protein, Current Opinion in Cell Biology 13 (2001) 332-337
  • Scott N., Sagar P., Stewart J. i in., p53 in colorectal cancer: clinicopathlogical correlation and prognostic significance, British Journal of Cancer 63 (1991) 317-319
  • Wachter F., Grunert M., Blaj C. i in., Impact of the p53 status of tumor cells on extrinsic and intrinsic apoptosis signaling, Cell Communication and Signaling 11/27 (2013) 1-10
  • Yamaguchi A., Kurosaka Y., Fushida S. i in., Expression of p53 protein in colorectal cancer and its relationship to short-term prognosis, Cancer 70/12 (1992) 2778-2784
KOMENTARZE
news

<Wrzesień 2018>

pnwtśrczptsbnd
27
28
29
30
31
1
2
3
4
5
7
8
9
10
16
17
19
21
MEDmeetsTECH #6
2018-09-21 do 2018-09-21
22
23
24
Międzynarodowy Kongres Biogospodarki
2018-09-24 do 2018-09-24
25
IT w Służbie Zdrowia GigaCon
2018-09-25 do 2018-09-25
28
29
30
Newsletter