Bezpośrednimi przyczynami wytworzenia oporności na insulinę oraz dysfunkcji wysepek trzustkowych w cukrzycy typu II mogą być: stres oksydacyjny, stres ER (z ang. endoplasmic reticulum stress ERS, to mechanizm odpowiedzi na stres, który powoduje akumulacje białek w retikulum endoplazmatycznym, pozwala to na odpowiedź komórek na zmieniające się warunki środowiskowe) lipotoksyczność oraz glukotoksyczność. Wszystkie te procesy mogą być aktywowane przez przeżywienie oraz indukcję odpowiedzi prozapalnej. Celem naukowców i lekarzy jest ukierunkowanie terapii na modulowanie stanu zapalnego u pacjentów z cukrzycą typu II. Dodatkowo naukowcy chcą udowodnić, że układ immunologiczny ma wpływ na metabolizm organizmu w tym stanie chorobowym. Dlatego więc przyszłość leczenia cukrzycy typu II i jej komplikacji mogą dotyczyć leczenia przeciwzapalnego.

Patogeneza choroby

Wystąpienie i postępowanie cukrzycy typu II jest konsekwencją pogorszenia zdolności wydzielniczych komórek β wysepek trzustkowych. Nie pozwala to na kompensacje zwiększonego zapotrzebowania na insulinę. Przeżywienie i otyłość aktywują system immunologiczny, zwiększając zapotrzebowanie na makrofagi i limfocyty T.  Przyczynia się to do rozwoju oporności na insulinę. Początkowo wysepki trzustkowe mogą zaadaptować się do produkcji wystarczającej ilości insuliny poprzez wzrost funkcjonalnej masy komórek β. Pozwala to w pierwszym etapie na kontrolę odpowiedniego stężenia glukozy we krwi, które jest zwiększone (ze względu na postępującą oporność na insulinę). Niewystarczająca kompensacja komórek β, może być związana z predyspozycjami genetycznymi, glukotoksycznością, lipotoksycznością, stresem oksydacyjnym, stresem ER oraz formowaniem depozytów amyloidu z postępującym stanem zapalnym w wysepkach trzustkowych.

Tkanka tłuszczowa

Adipocyty magazynują nadmiar składników odżywczych i z czasem stają się hipetrfoiczne. Hipertrofia adipocytów prowadzi do prozapalnej odpowiedzi głównie przez hipoksje oraz mechanizmy stresowe powiązane ze stresem ER, które ewentualnie mogą skutkować śmiercią komórki. W dodatku, endotoksyny oraz wolne kwasy tłuszczowe mogą aktywować TLR2 oraz TLR4 (receptory Toll podobne) przez wychwytywanie fertuiny A (albuminy). Prowadzi to do produkcji powiązanych z NF-κB prozapalnych czynników m.in. IL-1β. Adipocyty poddawane takim stresom będą następnie produkować wszelkiego rodzaju cytokiny i chemokiny takie jak TNF czy MCP1 – które będą z kolei promować akumulację i aktywację limfocytów T w tkance tłuszczowej.

W makrofagach, indukująca hiperglikemię TXNIP (z ang. Thioredoxin-interacting protein) oraz ceramidy promują tworzenie NLRP3 (multiproteina składająca się z kaspazy 1, PYCARD, NALP czasem z kaspazy 5). Kompleks NLRP3 pojawia się w komórkach szpiku kostnego i jest składnikiem wrodzonej odpowiedzi immunologicznej. Kompleks NLRP3 wzmaga sekrecję IL-1β, co rozwija chroniczny stan zapalny w tkance tłuszczowej przez auto oraz parakrynne mechanizmy. Lokalne prozapalne cytokiny, włączając IL-1β, TNF i IFNγ, zaburzają adipogenezę oraz funkcję insuliny, prowadząc ostatecznie do wytworzenia oporności na insulinę. Podobne skutki obserwuję się w innych tkankach uwrażliwionych na insulinę, takich jak mięśnie czy wątroba.

Wyspy trzustkowe

Zbyt duża ilość składników odżywczych takich jak wolnych kwasów tłuszczowych czy glukozy inicjuje prozapalną odpowiedź w wyspach trzustkowych, którym przewodzi IL1- β, prowadząc do do zaburzeń w sekrecji insuliny. Krążący agoniści TLR, tacy jak lipopolisacharydy ze ścian komórek bakteryjnych (endotoksyna) czy wolne kwasy tłuszczowe związane z fetuiną A, aktywują TLR2 oraz TLR4 i indukują ekspresję prozapalnych czynników. Glukoza i wolne kwasy tłuszczowe zwiększają wydajność metabolizmu w komórkach wysp trzustkowych prowadząc do stresu metabolicznego i podwyższonego formowania ROS. Zwiększa to stężenie i aktywność NLRP3 oraz aktywację kaspazy , w ten sposób umożliwiając produkcję funkcjonalnej IL-1β. Stres ER może również aktywować kompleks NLRP3. Autostymulacja IL-1β skutkuje późniejszym wzmocnieniem stanu zapalanego. IL-1 β indukuje liczne cytokiny oraz chemokiny (takie jak IL-6, IL-8, TNF oraz MCP1) co pozwala na aktywacje makrofagów. Makrofagi są później stymulowane przez amyloidy wysp trzustkowych, które są wydzielane wspólnie z insuliną. Antagoniści IL-1β oraz modulacje funkcji NF-κB tłumią stan zapalny w wyspach trzustkowych i zwiększają sekrecję insuliny.

Cyrkulacja

Cukrzyca typu II indukowana otyłością jest rozpoznawana w stanie systemowego niskopoziomowego procesu zapalnego. Diagnozowany on jest przez oznaczenie wzrostu koncentracji białek ostrej fazy – CRP, amyloidu A oraz wielu cytokin m.in. IL-6 czy IL-1RA w surowicy. Te mediatory stanu zapalnego pochodzą z objętych stanem zapalnym tkanek uwrażliwionych na insulinę, a ich funkcją jest aktywacja krążących komórek układu immunologicznych. Obserwowana jest również dysproporcja w poziomie mediatorów pochodzących z tkanki tłuszczowej, np. zwiększony poziom wolnych kwasów tłuszczowych czy zmniejszona liczba cząsteczek adiponektyny. Ogólnie, czynniki te przeprowadzają chroniczne procesy zapalne w naczyniowym endotelium co zwiększa diapedezę komórek układu immunologicznego, które biorą następnie udział w procesie zapalnym w całym organizmie. W ostateczności ta aktywacja układu immunologicznego może wiązać się z długotrwałymi komplikacjami w cukrzycy: ateroskleroezą, retinopatią, neuropatią czy nefropatią.

Przeprowadzone badania mogą przyczynić się do zaprojektowania leków nacelowanych na krytyczne punkty procesów zapalnych w cukrzycy. Doniesienia te są również cennym źródłem wiedzy podstawowej, która może mieć zastosowanie w profilaktyce chorób związanych z otyłością.