Nasz układ immunologiczny jest dość dziurawy. To dlatego patogeny takie jak wirus HIV czy pasożyty malarii mogą się przed naszymi komórkami odpornościowymi skutecznie ukrywać, siejąc w organizmie zniszczenie. I choć w populacjach istnieje ogromna pula genów pozwalających na wykrywanie w ciele patogenów, to pojedynczy organizm wykorzystuje tylko małą porcję tych rozwiązań. Może z jakiegoś powodu nie ma sensu, by jeden organizm miał wszystkie asy w rękawie? Nowe światło na to zagadnienie rzucają badania polskich naukowców.

Pokaż kotku, co masz w środku

Komórki odpornościowe – limfocyty T, nasi mali żandarmi – odróżniają komórki gospodarza od obcych po swoistym "numerze rejestracyjnym" – zestawie krótkich fragmentów białek prezentowanych na zewnątrz komórki. To białka znalezione w komórce, a prezentowane przez białka głównego kompleksu zgodności tkankowej MHC (major histocompatibility complex). Komórka prezentuje to, co tam akurat ma w środku, a więc własne białka, ale również białka – antygeny – patogenów, które ją zaatakowały. Limfocyty T za pomocą receptorów TCR ustalają, czy prezentowane na zewnątrz białka należą do przyjaciela czy do wroga i czy komórkę należy zniszczyć. Jest spory repertuar takich receptorów, którymi limfocyt może się do molekuły MHC prezentującej antygen przyczepić. Zależność jest taka, jak u żandarmów – jeśli limfocyt się do czegoś przyczepi – to zły znak.

Znane sposoby, z których nie korzystamy

Badaczy nurtowało od dawna pytanie o ewolucję liczby genów MHC w genomie. W populacjach ludzkich są bowiem tysiące wariantów MHC i tu ewolucja promuje różnorodność – wiele dowodów wskazuje, że większość tych wariantów była promowana przed dobór naturalny, ponieważ pomagała zaprezentować limfocytom antygeny organizmów patogennych. Te ostatnie wciąż się zmieniają, starając się uciec przed rozpoznaniem przez układ odpornościowy żywiciela. To czasem się udaje, ponieważ każde białko MHC może związać jedynie określoną, niewielką pulę antygenów.

A mimo to każdy człowiek ma w genomie zaledwie tylko kilka/kilkanaście takich genów. Dlaczego więc nie mamy tych genów MHC więcej? Nasza podatność na choroby wynika często z tego, że nasz zestaw molekuł MHC nie jest w stanie zaprezentować limfocytom antygenów, pochodzących od atakujących nas patogenów. Gdybyśmy mieli ich więcej, byłoby więcej opcji pokazywania, co się ma w środku i patogenom trudno byłoby się schować.

Naukowcy pod kierunkiem prof. Jacka Radwana z Uniwersytetu Adama Mickiewicza w Poznaniu pokazali jednak po raz pierwszy eksperymentalnie zależność, że im więcej jest w organizmie genów MHC, tym potem mniejszy jest repertuar receptorów na limfocytach T. A to z kolei również negatywnie wpływa na odporność. Badania ukazały się w prestiżowym tygodniku PNAS.

Żandarm się szkoli

Prof. Radwan wyjaśnia, że limfocyty T zanim zostaną wypuszczone do organizmu, na pole bitwy, muszą się nauczyć rozróżniania fragmentów własnych białek od antygenów – fragmentów pochodzących od wroga. To, że limfocyty rozpoznają prawie każdy antygen, wynika z różnorodności ich receptorów. U ludzi repertuar receptorów na limfocytach T może wynosić ok. 1 miliona wariantów. Chodzi jednak o to, by te receptory nie wszczynały alarmu w kontakcie z molekułami MHC prezentującymi fragmenty własnych białek.

Limfocyty z receptorami, wszczynającymi niepotrzebny, a wręcz szkodliwy alarm (taki alarm może wywołać choroby autoimmunologiczne), są więc – jeszcze w procesie przeszkalania – szybko usuwane z organizmu. A to, ile receptorów zbyt silnie reaguje z fragmentami własnych białek – zależy właśnie od liczby wariantów genów MHC.

– Im mamy więcej wariantów MHC, tym więcej fragmentów własnych białek prezentujemy i tym więcej limfocytów T może autoreagować – wywoływać zbyt silną reakcję organizmu przeciw własnym białkom – opowiada naukowiec. Aby takim fałszywym alarmowym zapobiegać, trzeba szybko usuwać nadmiernie przyczepiających się żandarmów.

A więc coś za coś. Dzięki posiadaniu bardzo dużej liczby wariantów molekuł MHC organizm mógł zaprezentować większość możliwych antygenów, ale wówczas często atakowałby własne komórki, prowadząc do chorób automimmunologicznych. Usuwanie ze służby takich nadmiernie podejrzliwych żandarmów, atakujących niewinnych obywateli, skutkuje z kolei zmniejszeniem liczebności sił porządkowych. System działa tak, że dziury w zabezpieczeniach z którejś strony muszą gdzieś pozostać.

Nowe terapie? Nic z tego!

– Ktoś mógłby pomyśleć, że dobrym pomysłem byłaby terapia genowa wzmacniająca odporność tak, że na wczesnym stadium zarodkowym dodawać się będzie do naszych komórek dodatkowe warianty genów MHC, których obecność zmniejszałyby do minimum niebezpieczeństwo, że groźne patogeny nie zostaną rozpoznane przez nasz układ opornościowy... Nasze badania pokazują jednak, że taka terapia miałaby drugą stronę – zmniejszałaby repertuar receptorów, TCR. Tak więc w ten sposób nie osiągnęlibyśmy wyższej odporności – opisuje prof. Radwan.

Badania wykonywano na nornicach – gryzoniach wybranych do badań ze względu na naturalne, międzyosobnicze różnice w liczbie wariatów MHC w genomie. Sekwencjonowano RNA pochodzące ze śledzion tych zwierząt, gdzie rezydują limfocyty. Liczono liczbę wariantów białek MHC i receptorów TCR. Zależność u poszczególnych osobników rzeczywiście była odwrotna – im więcej dany osobnik miał MHC, tym mniej receptorów. I vice versa (dotyczyło to genów MHC klasy I).

W naszym układzie odpornościowym są dziury. Ale nie bez powodu. Światło na to zagadnienie rzucają badania zespołu m.in. z UAM Źródło: Prof. Jacek Radwan

– Związku między liczbą MHC a TCR nikt wcześniej nie badał eksperymentalnie. Istniała wprawdzie licząca 40 lat hipoteza dotycząca tej kwestii, ale przed nami nikt jej nie potwierdził w praktyce –podsumowuje naukowiec.

PAP - Nauka w Polsce, Ludwika Tomala