Biotechnologia.pl
łączymy wszystkie strony biobiznesu
Rola polimorfizmów w sekwencji transporterów wielolekowych
Rola polimorfizmów w sekwencji transporterów wielolekowych
Indywidualizacja leczenia jest obecnie jednym z głównych celów współczesnej medycyny. Wiąże się ze znacznie skuteczniejszą terapią pacjenta, uwzględniającą między innymi minimalizację ryzyka wystąpienia niepożądanych skutków ubocznych wywołanych działaniem leków. Reakcja organizmu na substancję leczniczą jest uwarunkowana wieloma czynnikami. Spośród nich, niezwykle istotną grupę stanowią czynniki genetyczne.

 

Farmakogenomika jest dziedziną farmakologii klinicznej, której zadaniem jest badanie zmienności w aspekcie odpowiedzi pacjenta na terapię. Dział ten obejmuje zróżnicowaną ekspresję wielu genów w komórkach poszczególnych tkanek. Badaniem wpływu pojedynczego genu na leczenie oraz interakcje między lekami zajmuje się natomiast farmakogenetyka.

 

Odmienne działanie jednego leku u wielu pacjentów może wynikać ze zróżnicowanej farmakokinetyki. Pojęcie to określa zmiany stężenia danej substancji terapeutycznej w wielu tkankach po pewnym czasie od jej podania. Zróżnicowana farmakokinetyka jest efektem odmiennej budowy i funkcji białek związanych z wchłanianiem, dystrybucją, metabolizmem i wydalaniem leku. Zmienność w aspekcie odpowiedzi na lek może również  być związana z zmodyfikowaną farmakodynamiką, która dotyczy wpływu na właściwości receptorów, kanałów jonowych lub transporterów wielolekowych, a ponadto wyjaśnia gdzie, jak i dlaczego występuje określony efekt farmakologiczny.

 

Problem oporności wielolekowej stanowi od wielu lat jedną z najpowszechniej występujących przyczyn niepowodzeń terapii. Mechanizmy odpowiedzialne za istnienie tego zjawiska zostały zidentyfikowane nie tylko u ludzi i zwierząt, ale również w przypadku bakterii, grzybów i roślin. Dr Kamila Środa-Pomianek z Katedry i Zakładu Biofizyki Uniwersytetu Medycznego we Wrocławiu zwraca uwagę, że istotny wpływ na zjawisko oporności wielolekowej mają obecne w błonie komórkowej białka należące do grupy transporterów ABC.

– Fizjologiczna rola transporterów wielolekowych polega na wypompowywaniu ksenobiotyków do przestrzeni zewnątrzkomórkowej. Zaangażowane są one w proces detoksykacji komórki, w tym usuwania wielu leków - mówi dr Środa-Pomianek - Fakt ten jest niezwykle istotny i wymaga odpowiedniego postępowania terapeutycznego.                 

 

Nasz zespół od lat prowadzi badania nad zastosowaniem różnych związków, pochodzenia naturalnego, jak i syntetycznych, w celu zahamowania aktywności transporterów wielolekowych, głównie P-glikoproteiny (P-gp) , BCRP i MRP1. W doświadczeniach wykorzystywane są zarówno hodowle linii ludzkich komórek nowotworowych, jak również modelowe układy komórek drożdży Saccharomyces cerevisiae z nadekspresją genu Cdr1 pochodzącego z patogennych drożdży Candida albicans.

 

Co sie jednak dzieje w przypadku, gdy sekwencja genowa, a często również aminokwasowa określonego transportera ulegnie modyfikacji? Oczywiście kluczowy jest typ  takiej zmiany. Pojawienie się odmiennych wariantów alleli, szczególnie w obrębie miejsc kodujących istotne dla funkcjonowania białka fragmenty, może prowadzić do zmian w absorpcji leków. Taka sytuacja wiąże się między innymi z możliwością wystąpienia działań niepożądanych, będących wynikiem np. zbyt wysokiego stężenia substancji terapeutycznej.

W przypadku genu Mdr1, który koduje pierwszy odkryty transporter wielolekowy P-gp (1976 r.), zidentyfikowano ponad 50 zmian typu SNP (SNP, ang. single nucleotide polymorphism). Należą do nich m. in. G2677T/A, C1236T i C3435T . Najczęściej badany polimorfizm C3435T, będący zmianą synonimiczną, był pierwszym wskazanym SNP, którego obecność może mieć związek z poziomem ekspresji i funkcjonowaniem P-gp. Poszukuje się dowodów na to, że występowanie alternatywnych wariantów genu Mdr1 związane jest ze zwiększeniem toksyczności leków transportowanych przez to białko, np. związków o działaniu przeciwnowotworowym (winkrystyna, doksorubicyna, cyklofosfamid, taksany i in.), jak również antyepileptycznym. Wiele badań wskazuje również na korelację polimorfizmu C3435T ze zmienioną farmakokinetyką cyklosporyny, leku podawanego pacjentom po przeszczepach. Wyniki badań są jednak dość zróżnicowane i wymagają kontynuacji.

Podobne eksperymenty przeprowadza się również w przypadku innych białek transporterowych. Stwierdzono np., że zmienność genetyczna w obrębie genu kodującego białko MRP1 związana jest z hemotoksycznością u pacjentek z rakiem piersi poddawanych chemioterapii neoadjuwantowej (indukcyjnej) FEC (5-fluorouracyl/epirubicyna/cyklofosfamid). Pierwszym polimorfizmem w genie MRP1 była zmiana G2012T, zidentyfikowana w badaniach na populacji kaukaskiej.  Intensywne poszukiwania związku pomiędzy wspomnianym SNP a odpowiedzią na terapię indukcyjną (w przypadku białaczki) lub na leczenie atorwastatyną (w przypadku hipercholesterolemii) czy telatinibem (w przypadku guzów litych) nie wykazały istotnej korelacji. Zaobserwowano jednak związek polimorfizmu G2168A z wyraźnym zahamowaniem aktywności powstałego białka. Badania przeprowadzone na pacjentkach w zaawansowanym stadium raka jajnika wykazały, że zmiana ta wzmaga odpowiedź ustroju na terapię. Co ciekawe, odmienną farmakokinetykę leków zaobserwowano również w przypadku SNPs zlokalizowanych w obrębie niekodujących regionów genu MRP1. Wykazano np., że zmiany G1960A i T176C w sposób istotny wpływają na absorpcję metotreksatu, leku immunosupresyjnego podanego pacjentom chorym na łuszczycę.

 

Dr Kamila Środa-Pomianek zwraca również uwagę na transportery wielolekowe obecne w komórkach drożdży:

– Pamiętajmy, że zakażenia grzybicze, występujące najczęściej u pacjentów po przeszczepach, rozległych onkologicznych zabiegach chirurgicznych czy też u tych, którzy poddawani są chemio- lub radioterapii, są bardzo niebezpieczne, zwłaszcza wtedy, gdy mamy do czynienia z lekoopornością. Poszukiwanie nowych strategii terapeutycznych stanowi jedną z głównych gałęzi współczesnej medycyny.

 

Jedną z głównych rodzin drożdżowych transporterów wielolekowych jest rodzina PDR (ang. pleiotropic drug resistance). Należą do niej białka Pdr5p i Snq2p, których nadekspresja związana jest z opornością szczepu Saccharomyces cerevisiae na substancje przeciwgrzybiczne, ale również wiele innych, jak np. benzoimidazole, ditiokarbamaty, mykotoksyny, herbicydy i leki przeciwnowotworowe. – Z klinicznego punktu widzenia, najistotniejszym drożdżowym białkiem transporterowym należącym do rodziny PDR jest jednak Cdr1p. Nadekspresja tej pompy jest bezpośrednio związana z opornością komórek  patogennych drożdży Candida albicans na azole. Określone zmiany w obrębie sekwencji aminokwasowej mogą prowadzić np. do utraty aktywności ATP-azowej białka lub zwiększenia wrażliwości na takie leki, jak flukonazol, nystatyna, czy też mikonazol - mówi dr Środa-Pomianek.

Zmienność w obrębie transporterów wielolekowych stanowi istotny aspekt w potencjalnej spersonalizowanej terapii pacjentów leczonych na wiele rozmaitych schorzeń. Nie należy jednak zapominać o innych białkach, które pełnią kluczowe funkcje w metabolizmie czy dystrybucji leków. Przykładem mogą być enzymy pierwszej i drugiej fazy biotransformacji (rodzina cytochromu P450, glutationo-S-transferazy), które odpowiadają za przekształcenie ksenobiotyków do formy łatwiejszej do wydalenia z organizmu. Koegzystencja wielu różnych zmian może wiązać się z dodatkowymi efektami, które nie są obserwowane w obecności pojedynczych polimorfizmów.

Źródła

http://www.mp.pl/artykuly/14417

www.cancerfightingstrategies.com

www.pdb.org

Brambila-Tapia A.J. MDR1 (ABCB1) polymorphisms: functional effects and clinical implications. Rev Invest Clin. (2013), 65(5), 445-54

Ceppi F., Langlois-Pelletier C., Gagné V. et al. Polymorphisms of the vincristine pathway and response to treatment in children with childhood acute lymphoblastic leukemia. Pharmacogenomics. (2014), 15(8), 1105-16

Huszno J., Nowara E., Suwiński R. Znaczenie polimorfizmów genowych w chemioterapii nowotworów, J Onc (2011), 2, 141-149

Lee J., Wang R., Yang Y. et al. The Effect of ABCB1 C3435T Polymorphism on Cyclosporine Dose Requirements in Kidney Transplant Recipients: A Meta-Analysis. Basic Clin Pharmacol Toxicol. (2015), 117(2), 117-25

Prasad R., De Wergifosse P., Goffeau A. et al. Molecular cloning and characterization of a novel gene of Candida albicans, CDR1, conferring multiple resistance to drugs and antifungals. Curr Genet. (1995), 27(4), 320-9

Seven M., Batar B., Unal S. et al. The drug-transporter gene MDR1 C3435T and G2677T/A polymorphisms and the risk of multidrug-resistant epilepsy in Turkish children. Mol Biol Rep. (2014), 41(1), 331-6

Vulsteke C., Lambrechts D., Dieudonné A. et al. Genetic variability in the multidrug resistance associated protein-1 (ABCC1/MRP1) predicts hematological toxicity in breast cancer patients receiving (neo-)adjuvant chemotherapy with 5-fluorouracil, epirubicin and cyclophosphamide (FEC). Ann Oncol. (2013), 24(6), 1513-25

Yang J., Wang Z.G., Cai H.Q. et al. Effect of variation of ABCB1 and ABCC3 genotypes on the survival of bone tumor cases after chemotherapy. Asian Pac J Cancer Prev (2013), 14(8), 4595-8

Yin J., Zhang J. Multidrug resistance-associated protein 1 (MRP1/ABCC1) polymorphism: from discovery to clinical application. Zhong Nan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. (2011), 36(10), 927-38

KOMENTARZE
news

<Kwiecień 2021>

pnwtśrczptsbnd
29
31
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
17
18
20
NutraFood Poland
2021-04-20 do 2021-04-22
22
24
27
Podstawy oznaczania wilgotności
2021-04-27 do 2021-04-27
28
29
1
2
Newsletter