Farmakogenomika jest dziedziną farmakologii klinicznej, której zadaniem jest badanie zmienności w aspekcie odpowiedzi pacjenta na terapię. Dział ten obejmuje zróżnicowaną ekspresję wielu genów w komórkach poszczególnych tkanek. Badaniem wpływu pojedynczego genu na leczenie oraz interakcje między lekami zajmuje się natomiast farmakogenetyka.

Odmienne działanie jednego leku u wielu pacjentów może wynikać ze zróżnicowanej farmakokinetyki. Pojęcie to określa zmiany stężenia danej substancji terapeutycznej w wielu tkankach po pewnym czasie od jej podania. Zróżnicowana farmakokinetyka jest efektem odmiennej budowy i funkcji białek związanych z wchłanianiem, dystrybucją, metabolizmem i wydalaniem leku. Zmienność w aspekcie odpowiedzi na lek może również  być związana z zmodyfikowaną farmakodynamiką, która dotyczy wpływu na właściwości receptorów, kanałów jonowych lub transporterów wielolekowych, a ponadto wyjaśnia gdzie, jak i dlaczego występuje określony efekt farmakologiczny.

Problem oporności wielolekowej stanowi od wielu lat jedną z najpowszechniej występujących przyczyn niepowodzeń terapii. Mechanizmy odpowiedzialne za istnienie tego zjawiska zostały zidentyfikowane nie tylko u ludzi i zwierząt, ale również w przypadku bakterii, grzybów i roślin. Dr Kamila Środa-Pomianek z Katedry i Zakładu Biofizyki Uniwersytetu Medycznego we Wrocławiu zwraca uwagę, że istotny wpływ na zjawisko oporności wielolekowej mają obecne w błonie komórkowej białka należące do grupy transporterów ABC.

– Fizjologiczna rola transporterów wielolekowych polega na wypompowywaniu ksenobiotyków do przestrzeni zewnątrzkomórkowej. Zaangażowane są one w proces detoksykacji komórki, w tym usuwania wielu leków - mówi dr Środa-Pomianek - Fakt ten jest niezwykle istotny i wymaga odpowiedniego postępowania terapeutycznego.                 

Nasz zespół od lat prowadzi badania nad zastosowaniem różnych związków, pochodzenia naturalnego, jak i syntetycznych, w celu zahamowania aktywności transporterów wielolekowych, głównie P-glikoproteiny (P-gp) , BCRP i MRP1. W doświadczeniach wykorzystywane są zarówno hodowle linii ludzkich komórek nowotworowych, jak również modelowe układy komórek drożdży Saccharomyces cerevisiae z nadekspresją genu Cdr1 pochodzącego z patogennych drożdży Candida albicans.

Co sie jednak dzieje w przypadku, gdy sekwencja genowa, a często również aminokwasowa określonego transportera ulegnie modyfikacji? Oczywiście kluczowy jest typ  takiej zmiany. Pojawienie się odmiennych wariantów alleli, szczególnie w obrębie miejsc kodujących istotne dla funkcjonowania białka fragmenty, może prowadzić do zmian w absorpcji leków. Taka sytuacja wiąże się między innymi z możliwością wystąpienia działań niepożądanych, będących wynikiem np. zbyt wysokiego stężenia substancji terapeutycznej.

W przypadku genu Mdr1, który koduje pierwszy odkryty transporter wielolekowy P-gp (1976 r.), zidentyfikowano ponad 50 zmian typu SNP (SNP, ang. single nucleotide polymorphism). Należą do nich m. in. G2677T/A, C1236T i C3435T . Najczęściej badany polimorfizm C3435T, będący zmianą synonimiczną, był pierwszym wskazanym SNP, którego obecność może mieć związek z poziomem ekspresji i funkcjonowaniem P-gp. Poszukuje się dowodów na to, że występowanie alternatywnych wariantów genu Mdr1 związane jest ze zwiększeniem toksyczności leków transportowanych przez to białko, np. związków o działaniu przeciwnowotworowym (winkrystyna, doksorubicyna, cyklofosfamid, taksany i in.), jak również antyepileptycznym. Wiele badań wskazuje również na korelację polimorfizmu C3435T ze zmienioną farmakokinetyką cyklosporyny, leku podawanego pacjentom po przeszczepach. Wyniki badań są jednak dość zróżnicowane i wymagają kontynuacji.

Podobne eksperymenty przeprowadza się również w przypadku innych białek transporterowych. Stwierdzono np., że zmienność genetyczna w obrębie genu kodującego białko MRP1 związana jest z hemotoksycznością u pacjentek z rakiem piersi poddawanych chemioterapii neoadjuwantowej (indukcyjnej) FEC (5-fluorouracyl/epirubicyna/cyklofosfamid). Pierwszym polimorfizmem w genie MRP1 była zmiana G2012T, zidentyfikowana w badaniach na populacji kaukaskiej.  Intensywne poszukiwania związku pomiędzy wspomnianym SNP a odpowiedzią na terapię indukcyjną (w przypadku białaczki) lub na leczenie atorwastatyną (w przypadku hipercholesterolemii) czy telatinibem (w przypadku guzów litych) nie wykazały istotnej korelacji. Zaobserwowano jednak związek polimorfizmu G2168A z wyraźnym zahamowaniem aktywności powstałego białka. Badania przeprowadzone na pacjentkach w zaawansowanym stadium raka jajnika wykazały, że zmiana ta wzmaga odpowiedź ustroju na terapię. Co ciekawe, odmienną farmakokinetykę leków zaobserwowano również w przypadku SNPs zlokalizowanych w obrębie niekodujących regionów genu MRP1. Wykazano np., że zmiany G1960A i T176C w sposób istotny wpływają na absorpcję metotreksatu, leku immunosupresyjnego podanego pacjentom chorym na łuszczycę.

Dr Kamila Środa-Pomianek zwraca również uwagę na transportery wielolekowe obecne w komórkach drożdży:

– Pamiętajmy, że zakażenia grzybicze, występujące najczęściej u pacjentów po przeszczepach, rozległych onkologicznych zabiegach chirurgicznych czy też u tych, którzy poddawani są chemio- lub radioterapii, są bardzo niebezpieczne, zwłaszcza wtedy, gdy mamy do czynienia z lekoopornością. Poszukiwanie nowych strategii terapeutycznych stanowi jedną z głównych gałęzi współczesnej medycyny.