Biotechnologia.pl
łączymy wszystkie strony biobiznesu
Rola APC/C w fizjologii i nowotworzeniu
Rola APC/C w fizjologii i nowotworzeniu
Kompleks promujący anafazę (APC/C) to ligaza cyklu komórkowego. Jego główną funkcją jest kontrola procesu segregacji chromatyn siostrzanych w mitozie. Występuje i działa on w naturalnym procesie fizjologicznym, jednak w rozwoju wielu typów nowotworów złośliwych odkryto nadreaktywność tej cząsteczki.

Kompleks promujący anafazę APC/C (ang. Anaphase – Promoting Complex or Cyclosome) jest E3 ligazą typu RING niezbędną w procesie ubikwitynacji specyficznych substancji przez 26S proteasom (wielocząsteczkowy kompleks utworzony z proteaz odpowiedzialny za degradację wielu substancji). Aktywność tego cyklosomu powiązana jest z dwoma charakterystycznymi kofaktorami: Cdc20 oraz Cdh1. APC/C odgrywa krytyczną rolę w kontrolowaniu odpowiedniego poziomu głównych regulatorowych białek dla mitozy oraz procesu replikacji DNA. Kompleks APC/C-Cdh1 jest również niezbędny podczas endoreduplikacji (gdy synteza DNA zachodzi bez mitozy), różnicowania i metabolizmu. Ligaza jest nie tylko niezbędna we wczesnej fazie anafazy, wpływa również na wiele innych mechanizmów charakterystycznych dla G1/S cyklu komórkowego.

APC/C-Cdc20 jest inicjatorem anafazy poprzez kierowanie sekuryty oraz cykliny B (inhibitory separazy) na drodze destrukcji poprzez ubikwitynację. Umożliwia to rozdzielenie chromatyn siostrzanych oraz późniejsze wyjście z mitozy. Aktywny kompleks APC/C-Cdc20 we wczesnej fazie procesu może być dezaktywowany poprzez SAC (Spindle Assembly Checkpiont), co przyczynia się do zahamowania zapoczątkowania anafazy, dopóki wszystkie chromosomy nie zostaną w odpowiedni sposób zorientowane. Stanowi to odpowiedni mechanizm zabezpieczający przed zaburzeniami rozdziału chromosomów w czasie cyklu komórkowego.

Działanie drugiego kofaktora – Cdh1\ na cyklosom pozwala na wyjście komórki z procesu mitozy, również poprzez ubikwitynacyjną destrukcję kinaz: Plk1 i Aurora a także zakończenie procesu eliminacji cyklin mitotycznych. Dodatkowe zadanie stanowi rozkład Cdc20, co przyczynia się również do minimalizowania możliwości tworzenia kompleksu z APC/C oraz usprawnia proces terminacji procesu mitotycznego. Dodatkowo kompleks cyklosomu oraz Cdh1 kontroluje replikację DNA poprzez wpływ na tworzenie kompleksu przedreplikacyjnego.

Badania dowodzą, iż APC/C ma również inne funkcje, niepowiązane z cyklem komórkowym. Przykładem są komórki nerwowe u C. elegans oraz Drosphilia, które nie podlegają podziałom mitotycznym. Połączenie cyklosom – Cdh1 kontroluje rozrost aksonów, synaps, metabolizm oraz ich  przeżycie poprzez regulację na poziomie substratów charakterystycznych dla tych struktur. Aktywna forma w powiązaniu z Cdc20 moduluje morfogenezę dendrytów.

Ligaza APC/C to struktura białkowa, która występuje oraz działa w normalnym procesie fizjologicznym, jednak w przypadku nowotworzenia „promuje” szybkie podziały komórkowe poprzez nadekspresję kofaktora Cdc20 oraz brak regulacji kontroli orientacji chromatyd przed anafazą i podziałem do komórek potomnych. Nadmierną aktywność tej cząsteczki odkryto w wielu typach nowotworów złośliwych, m. in. glioblastomie oraz gruczolakoraku płuc. Nadreaktywność Cdc20 jest negatywnie regulowana poprzez inne białko cyklu komórkowego – p53, co przyczynia się do zatrzymania cyklu komórkowego w fazie G2/M i zaburzenia proliferacji komórek nowotworowych.  Blokada ekspresji Cdh1 pozytywnie reguluje ilość onkogennych białek, wpływając tym samym na zwiększenie proliferacji komórek nowotworowych. Brak tego kofaktora APC/C przyczynia się również do zwiększenia poziomu białek promujących proces starzenia oraz wpływa na proces niestabilności genomowej.

Nowym podejściem stosowanym w trakcie opracowywania alternatywnych terapii onkologicznych jest blokowanie kompleksu APC/C. Naukowcy przeprowadzający takie analizy sugerują, iż poprzez wpływ na funkcjonowanie podjednostek lub kofaktorów aktywujących cyklosom, można regulować podstawowe mechanizmy cyklu komórkowego powiązane z APC/C. Powinno to skutkować selektywną eliminacją komórek nowotworowych bądź zapobieganiem ich proliferacji i przerzutowaniu. 

Źródła

1. „The Anaphase-Promoting Complex/Cyclosome: APC/C” Acquaviva C., Pines J.; Journal of Cell Science; 119 (12) 2006.

2. “The anaphase-promoting complex/cyclosome (APC/C): cell-cycle-dependent and –independent functions” Eusebio Manchado, Manuel Eguren and Marcos Malumbres; Biochem. Soc. Trans. (2010) 38, 65–71.

3. Molecular architecture and mechanism of the anaphase-promoting complex” Leifu Chang, Ziguo Zhang, Jing Yang, Stephen H. McLaughlin, David Barford; Nature 20.07. 2014

4. „Non-mitotic functions of the Anaphase-Promoting Complex” Eguren M, Manchado E, Malumbres M.; Semin Cell Dev Biol. 2011 Aug;22(6):572-8.

KOMENTARZE
Newsletter