Biotechnologia.pl
łączymy wszystkie strony biobiznesu
Regeneracja tkanek zależna od HIF-1a
Regeneracja tkanek zależna od HIF-1a
HIF-1a to czynnik transkrypcyjny, który w warunkach niedotlenienia wpływa na zmianę ekspresji wielu genów. Naukowcy badają również jego rolę w przypadku gojenia ran oraz regeneracji tkanek. Stworzony model zwierzęcy wykazał, iż przy zwiększonej ekspresji HIF-1a dochodzi do szybszej regeneracji ran u myszy. Daje to nadzieje na rozwój badań z wykorzystaniem tej cząsteczki do regeneracji tkanek u ssaków.

Medycyna regeneracyjna stanowi dość młodą dziedzinę nauki, która dynamicznie się rozwija oraz nabiera coraz większego znaczenia. Celem tej metody jest zastępowanie zniszczonych struktur organizmu takich jak fragmenty narządów czy tkanki, poprzez nowe struktury komórkowe w celu ich odbudowy a tym samym regeneracji całego organizmu i powrotu do jego prawidłowego funkcjonowania. Stosuje się tutaj komórki macierzyste oraz metody inżynierii tkankowej. Jest to podejście, która zyskuje na znaczeniu, przede wszystkim w sytuacji deficytu narządów zdolnych do przeszczepu w stosunku do liczby pacjentów czekających na taki zabieg. Ten problem nie dotyczy tylko transplantologii w Polsce, ale jest charakterystyczny dla całego świata. Z tego właśnie powodu rozwija się alternatywne metody przeszczepów tkankowych oraz narządowych, które umożliwiają szybką regenerację zniszczonych struktur oraz zwalczenie objawów, a przede wszystkim przyczyn choroby.

Nowym podejściem jakie jest analizowane w przypadku odtwarzania oraz regeneracji narządów jest badanie roli czynnika indukowanego niedotlenieniem – HIF-1a (ang. Hypoxia-Induced Factor 1a).  Stworzony model zwierzęcy umożliwił odkrycie specyficznej funkcji tej cząsteczki w przypadku procesu odtwarzania struktur tkankowych: wzrost jej aktywności wpływał na przyspieszenie procesu gojenia ran u myszy MRL w porównaniu do szczepu C57BL/6 (B6).

HIF-1a stanowi czynnik transkrypcyjny wrażliwy na stężenie tlenu w organizmie. Wraz z HIF-1b tworzy strukturę heterodimeru w jądrze komórkowym, gdzie wiąże się do specyficznych miejsc na nici DNA (tzw. HREs – hypoxia regulated elements). W konsekwencji doprowadza to do regulacji ekspresji ponad 100 różnych genów, w tym tych powiązanych z gojeniem ran czy regeneracją tkankową, m.in.: VEGF, VEGFR-1, PDGF, EPO. Ponadto, w normalnych warunkach tlenowych komórek, HIF jest szybko hydroksylowany, a po związaniu z białkiem pVHL proteolizowany przy udziale kompleksu ubikwitynowego SAG/ROC/RBX2 E3.  W przypadku niedotlenienia, proces ten jest zahamowany, a HIF-1a jest przenoszony do jądra komórkowego, gdzie po połączeniu z HIF-1b wpływa na regulacje ekspresji wielu genów.

Stabilizacja HIF-1a w cytoplazmie może zostać również osiągnięta poprzez blokowanie działania hydroksylaz PHD (ang. prolyl hydroxylases), odpowiedzialnych również za wydzielanie oraz sieciowanie kolagenu. W przypadku gojenia ran, zablokowanie tycz cząsteczek z jednej strony doprowadza do zwiększenia ilości HIF-1a, z drugiej hamuje odkładanie kolagenu i tworzenie blizn. W prezentowanym modelu zwierzęcym, zastosowanie inhibitorów dla hydroksylaz, powoduje przyspieszenie odbudowy rany, przebiegającej ze zwiększeniem unaczynienia oraz odbudową macierzy zewnątrzkomórkowej.  Uzyskane wyniki modelu zwierzęcego dają punkt odniesienia do dalszych badań nad rolą HIF-1a w przypadku procesu regeneracji u ssaków. 

Źródła
  1. Y. Zhang, I. Strehin, K. Bedelbaeva, D. Gourevitch, L. Clark, J. Leferovich, P. B. Messersmith, E. Heber-Katz. Drug-induced regeneration in adult miceScience Translational Medicine, 2015; 7 (290): 290ra92
  2. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/3091
  3. http://www.uniprot.org/uniprot/Q16665
  4. Ziello JE, Jovin IS, Huang Y. Hypoxia-Inducible Factor (HIF)-1 Regulatory Pathway and its Potential for Therapeutic Intervention in Malignancy and Ischemia. The Yale Journal of Biology and Medicine. 2007;80(2):51-60.
KOMENTARZE
Newsletter