Wyniki opublikowano w „Stem Cells”. Dyferencjacja w inne typy komórek jest możliwa bez komórek macierzystych. Modelowanie instrukcji do reprogramowania ma duże znaczenie dla medycyny regeneracyjnej. Jest to pierwsza publikacja w której całkowicie teoretyczne przewidywania tego typu sprawdziły się w praktyce.

Wszystkie komórki naszego organizmu pochodzą z komórek macierzystych. Po zróżnicowaniu się ich możliwości dyferencjacji zostają zablokowane przez mechanizmy epigenetyczne: komórki skóry nie mogą spontanicznie zmienić się w komórki serca czy nerwy.

Nad procedurami takich zmian pracuje intensywnie medycyna regeneracyjna. Ich praktyczne zastosowanie daje ogromne możliwości. Na przykład komórki nerwowe wytworzone ze skóry pacjenta mogą być wszczepione w chorą tkankę lub zostać użyte do wyprodukowania biologicznego implantu. Daje to nadzieję na min. skuteczne leczenie chorób neurodegenacyjnych, takich jak choroba Parkinsona.

Redyferencjacja komórek wciąż znajduje się w powijakach, jednak bardzo szybko się rozwija. 7 lat temu Shinya Yamanaka reprogramował komórki skóry do stadium komórek macierzystych iPS (1). Za to odkrycie został uhonorowany nagrodą Nobla w 2012 roku, wraz z pionierem klonowania Johnem Gurdonem. W 2008 roku Doug Melton przeprogramował komórki trzustki myszy w inny typ komórek tego organu, wytwarzający insulinę(2). Dokonał tego bezpośrednio, bez cofania ich do stadium komórek macierzystych. Dwa lata później zespół ze Stanford, także omijając przekształcanie do iPS, zmienił mysie komórki skóry w działające nerwy (3).

Reprogramowanie można przeprowadzić działając na kulturę komórkową odpowiednim zestawem związków, w tym czynnikami wzrostu kontrolującymi aktywność określonych genów. Do tej pory naukowcy muszą opierać się głównie na metodzie prób i błędów.

Zespół LCSB proponuje rozwiązanie tego problemu - żmudne eksperymenty zastąpili symulacją komputerową. Stworzony przez nich model teoretyczny najpierw wysyła zapytanie do bazy danych, gdzie zgromadzono ogromną ilość informacji o aktywności i działaniu poszczególnych genów. Następnie identyfikowane są geny, które odpowiadają za stabilność zróżnicowanych komórek.

Na podstawie tych informacji opracowany program sugeruje, które z genów w komórce początkowej należy włączyć lub wyłączyć, aby nakazały jej przemianę w inny typ komórki. Jak opowiada współtwórca metody, profesor bioinformatyki na LCSB Antonio del Sol, przewidywania aplikacji bardzo dokładnie sprawdziły się w laboratorium. Jak się okazało, stopień podobieństwa komórek nie ma znaczenia: model działa równie dobrze dla komórek będących różnymi odmianami tego samego typu, jak i całkowicie odrębnych linii rozwojowych. Możliwe jest dokładne zaprojektowanie przekształcenia, z całkowitym pominięciem stadium komórek macierzystych.

Obraz kaskady tożsamości komórek, reprezentujący komórkowy program transkrypcyjny. Ścieżki pomiędzy komórkami pluripotentnymi a zróżnicowanymi odwzorowują proces dyferencjacji komórkowej przechodzący przez stabilne profile ekspresji w stosunku do multipotencjalnych komórek progenitorowch. Decyzje binarne losu komórki na poziomie multipotencjalnego progenitora odpowiadają cross-represyjnym motywom współdziałających czynników transkrypcyjnych.

Transdyferencjacje pomiędzy komórkami somatycznymi są podzielone na:

a) transdyferencjację intra-liniową – komórki mają tego samego prekursora

b) transdyferencjację inter-liniową – komórki bez bezpośredniego prekursora

(Crespo i del Sol, 2013)

Bioinformatyczna metoda stanowi przydatne narzędzie do projektowania strategii eksperymentu. Pozostaje wciąż wiele pracy – teraz konieczne jest opisanie tak wielu czynników wzrostu i ich wpływu na aktywność genową jak to możliwe, aby zapewnić symulacji odpowiednią ilość danych.

Projektowanie protokołu reprogramowania komórki w trzech krokach (Crespo i del Sol, 2013)