Jak dotąd rozwój choroby tłumaczyły dwie hipotezy. Pierwsza z nich oparta o występowanie zaburzeń metabolizmu acetylocholiny. Następstwem tych zaburzeń jest nieprawidłowe działanie neuroprzekaźników cholinergicznych, które odgrywają główną rolę w procesach uczenia się i pamięci. Druga hipoteza związana jest z procesem odkładania się złogów białek-β-amyloidowych (Aβ) w postaci blaszek w korze mózgowej. Zwyrodnienia włókienkowe neuronów, synaps oraz zanik neuronów mają charakter wtórny i są następstwem gromadzenia się złogów Aβ.

Etiologii choroby Alzheimera niektórzy specjaliści doszukują się również w mutacjach trzech genów: mutacji genu kodujacego białka prekursora amyloidu (APP) na chromosomie 21, preseniliny 1 (PS-l) na chromosomie 14 i preseniliny 2 (PS-2).

Do niedawna oprócz powyższych trzech genów znany był również gen którego jedna z lizoform w znaczący sposób podwyższa ryzyko zapadalności na chorobę Alzheimera. Jest to izoforma E-4 genu apolipoproteiny E (ApoE) zlokalizowanego na chromosomie 19.Obecność tej izoformy w genomie  zwiększa kilkunastokrotnie ryzyko zachorowania, oraz najprawdopodobniej powoduje wcześniejsze ujawnienie się oraz szybszy przebieg choroby.

Odkrycie, opublikowane 14.11.2012r w New England Journal of Medicine rzuca nowe światło na mechanizm powstawania choroby Alzheimera.

Międzynarodowy zespół badawczy w skład którego wchodziły biofarmaceutyczne firmy deCODE Genetics, Illumina, wraz z naukowcami z National Hospital of Iceland, University College of London oraz pozostałymi współpracownikami donosi, że zidentyfikował rzadką mutację (izoformę) genu TREM, oznaczoną TREM2. Obecność izoformy TREM2 może czterokrotnie zwiększyć ryzyko wystąpienia choroby Alzheimera. Autorzy uważają, że to pierwsze tak istotne odkrycie dla wyjaśnienia patogenezy tej choroby od co najmniej dziesięciu lat.

Dotychczasowe wyniki badań wykazały, że TREM2 jest czynnikiem ryzyka wystąpienia późnej postaci choroby Alzheimera. Odpowiada on także za pogorszenie funkcji poznawczych u osób starszych z nierozpoznaną chorobą. Biologiczną funkcją genu TREM2 jest obniżanie odpowiedzi immunologicznej, co dodatkowo może przyczyniać się do wystąpienia tej choroby.

Dotychczasowe prace badawcze nad nowymi lekami koncentrowały się na usuwaniu złogów białka β amyloidu. W związku z dokonanym odkryciem członek zespołu, MD, Dr Med., prezes deCODE Genetics Kari Stefansson zwrócił uwagę, że gen TREM2 może stać się w przyszłości bardzo atrakcyjnym obiektem badań farmakologicznych.

Ze względu na częstość występowania izoformy ApoE-4 w populacji oraz jej wpływu na prawdopodobieństwo zachorowania, jak dotąd była ona (ApoE-4) uważana za najważniejszy, genetyczny czynnik ryzyka późnej postaci choroby Alzheimera.

Przeprowadzono badania porównujące stopień ryzyka wystąpienia choroby u nosicieli ApoE-4 oraz osób posiadających gen TREM2.

Wspomniane badanie polegało na przeprowadzeniu wielokrotnego procesu sekwencjonowania oraz genotypowania. Naukowcy zidentyfikowali ok 41 milionów markerów w skład których wchodziło 191.777 markerów białek funkcjonalnych otrzymanych z 2261 próbek. Próbki te pobrano od grupy 3550 osób pochodzenia islandzkiego z chorobą Alzheimera oraz grupy kontrolnej osób wieku powyżej 85 lat bez rozpoznanej choroby.

Aby upewnić się, że gen TREM2 nie jest specyficzny dla Islandczyków, rezultaty badań porównano z wynikami uzyskanymi na Emory University w Stanach Zjednoczonych, oraz pozostałymi jednostkami badawczymi z Niemiec, Holandii i Norwegii, biorącymi udział w projekcie.

Gen TREM2 jest 10 razy rzadszy niż izoforma ApoE-4 obecna u 40 % osób cierpiących na późną postać choroby Alzheimera. Mimo to ryzyko zapadalności na tę chorobę jest porównywalne dla ApoE-4 i TREM2.

Wykazano również, że gen TREM2 pełni role regulatora odpowiedzi zapalnej, co wiąże się z ryzykiem wystąpienia choroby Alzheimera i obniżeniem zdolności poznawczych. Autorzy sugerują także, że mutacjaTREM2, może mieć istotne znaczenie dla funkcjonowania mózgu. Obniżenie aktywności TREM2 może prowadzić do uszkodzenia mózgu poprzez zwiększenie reakcji zapalnej.

Wyniki przedstawionych badań istotnie uzupełniają wiedzę na temat patogenezy późnej odmiany choroby Alzheimera. Andrew Singleton z National Institute on Aging uważa, że prawdopodobnym jest, iż TREM2 jest odpowiedzialny za patogenezę zarówno starczej odmiany choroby Alzheimera, jak i tej występującej u młodszych pacjentów.

Dodatkowo autorzy badania stwierdzili, że zsekwencjonowana izoforma genu TREM istotnie wpływa również na zachorowalność oraz rozwój innych chorób, w tym raka jajnika, glejaka i zespołu chorego węzła zatokowego.

Nowe narzędzia badawcze oraz dostęp do obszernych danych genomowych, w szybkim czasie pozwoliły na rozwój biologii molekularnej oraz dały możliwość przeprowadzenia zaawansowanych badań na poziomie ludzkiego genomu. Miejmy nadzieję, że ta wiedza oraz możliwości techniczne pozwolą nam na szybkie i dokładne wyjaśnienie patogenezy oraz opracowanie odpowiednich leków przeciwko chorobom, które są znaczącym problemem naszej cywilizacji.

Donata Zaczyńska

Źródła:

1.“Variant of TREM2 Associated with the Risk of Alzheimer’s Disease”. Thorlakur Jonsson, Ph.D., Hreinn Stefansson, Ph.D., Stacy Steinberg Ph.D., The New England Journal of Medicine14.11.2012

2. „Czynniki ryzyka choroby Alzheimera” R.Kazimierski, Nowiny Lekarskie 1999, 68, 9, str.793 – 800