Przyczyna niezgodności
Układy grupowe krwi oparte są na obecności określonych antygenów na powierzchni erytrocytów. W sytuacji niezgodności antygeny te wykazują właściwości immunogenne. Obok głównego układu AB0, drugim najważniejszym jest układ Rh (Rhesus). Zgodność w zakresie układu Rh ma ogromne znaczenie w transfuzjologii klinicznej oraz w położnictwie w kontekście tzw. konfliktu serologicznego (ściślej, konfliktu matczyno-płodowego). Układ Rh jest jednocześnie jednym z najbardziej złożonych. Wyróżniamy w nim aż 49 dotychczas opisanych antygenów, z których najistotniejszymi są antygeny D, C, E, c oraz e. Niezgodność serologiczna może dotyczyć każdego z nich, jednak największy odsetek przypadków to niezgodność w zakresie antygenu D. Ogólnie mówiąc, wyróżnia się dwa główne fenotypy: RhD+ (dodatni) i RhD- (ujemny). Ze względu na wysoką immunogenność antygenu D, jego brak (lub obecność niefunkcjonalnej formy) na powierzchni erytrocytów powoduje, że w zetknięciu z krwią RhD+ osoba RhD-ujemna produkuje swoiste przeciwciała, m.in. klasy IgG. Wiązanie antygenu D przez przeciwciała powoduje przyspieszony rozpad erytrocytów (hemolizę). Ze względu na to, że przeciwciała klasy IgG mają zdolność pokonywania bariery łożyskowej, reakcja ta jest podstawą konfliktu matczyno-płodowego. W sytuacji, gdy matka jest RhD-ujemna a płód RhD-dodatni, immunizacja matki prowadzi do choroby hemolitycznej płodu i noworodka. W przebiegu choroby dochodzi do uszkodzenia błony komórkowej erytrocytów oraz do ich przyspieszonego rozpadu, głównie w wątrobie i śledzionie, co prowadzi do anemii. Niezgodność w zakresie RhD z reguły nie stanowi zagrożenia w niepatologicznym przebiegu pierwszej ciąży, ponieważ minimalna wymiana krwi, jaka następuje między matką a płodem przez barierę łożyskową, nie jest wystarczająca do zapoczątkowania reakcji immunologicznej. Dzieje się tak natomiast podczas zwiększonego przepływu krwi, który następuje podczas porodu fizjologicznego i patologicznego lub na wcześniejszym etapie na skutek m.in. ciąży pozamacicznej, poronienia (poza kompletnym poronieniem samoistnym do 12. tygodnia ciąży bez silnych dolegliwości i bez łyżeczkowania jamy macicy), krwawień z łożyska, przerwania ciąży bądź zabiegów wewnątrzmacicznych.
Molekularne podstawy zmienności RhD
Antygeny układu Rh stanowią elementy białek transbłonowych RhD i RhCE. Białka te w połączeniu z gliokoproteinami RhAG (ang. Rh-associated glycoproteins) tworzą tetrameryczne kompleksy na powierzchni błony erytrocytów. O właściwościach immunogennych antygenów Rh decydują epitopy położone na zewnętrznej stronie kompleksów. Białka te kodują dwa geny o tej samej nazwie położone sąsiadująco na chromosomie 1, wykazujące bardzo wysoki stopień homologii sekwencji. O fenotypie RhD decyduje obecność funkcjonalnej formy białka. Fenotyp RhD-ujemny oznacza brak antygenu (delecję genu) lub obecność jego niefunkcjonalnej formy (kodowanej przez pseudogen lub gen hybrydowy RhD-RhCE). Grupa Rh- jest charakterystyczna dla rasy kaukauskiej pochodzenia europejskiego i obejmuje 15% tej populacji. RHD jest genem wysoce polimorficznym, a o właściwościach immunogennych antygenu decyduje ponad 30 epitopów. Z tego względu zarówno ekspresja genu, jak i ostateczna forma białka może być wysoce zróżnicowana. W nomenklaturze wyróżnia się także fenotyp D słaby oraz D częściowy. W fenotypie słabym wszystkie epitopy są obecne, jednak ich liczba na powierzchni erytrocytów jest zaniżona. Osoby z tym fenotypem są w większości uznawane za potencjalnych biorców krwi Rh+. Należy jednak zaznaczyć, że dotychczas zidentyfikowano już ponad 100 „słabych” alleli, z czego tylko 3 zwalniają z podania immunoglobuliny anty-RhD kobietom o tej odmianie fenotypu w Polsce. Fenotyp D częściowy to odmiana, w której nie wszystkie epitopy antygenu D są obecne. Ta odmiana antygenu jest zazwyczaj powodowana powstaniem hybrydy białka RhD i RhCE. Fenotyp D częściowy jest trudny do zidentyfikowania i takie osoby mogą wytworzyć przeciwciała skierowane przeciwko erytrocytom RhD+.
Profilaktyka
Konfliktowi matczyno-płodowemu związanemu z antygenem D można zapobiec, stosując profilaktykę poporodową i śródciążową. Polega ona na domięśniowym podaniu kobietom RhD-ujemnym immunoglobuliny anty-RhD. Preparat, dostępny pod nazwą Rhophylac 300, zawiera ludzkie przeciwciała klasy IgG skierowane przeciw antygenowi D. Podanie odpowiedniej dawki w 28-30. tygodniu ciąży lub do 72 godzin po urodzeniu dziecka RhD-dodatniego powoduje bierne uodpornienie matki. Pozwala ono (w ponad 99% przypadków) zapobiec samoistnemu wytworzeniu przeciwciał IgG przez matkę w procesie alloimmunizacji, które jest procesem opóźnionym.
Określenie grupy krwi u kobiet przeprowadza się w badaniu serologicznym. Ze względu na opisaną wcześniej wysoką zmienność antygenu D, 18 grudnia 2015 r. wprowadzono w Polsce obowiązek profilaktyki śródciążowej u każdej kobiety RhD-ujemnej, u której nie wykryto przeciwciał anty-RhD. Zwolnione z podania immunoglobuliny w czasie ciąży mogą być kobiety, u których na podstawie wolnokrążącego DNA płodu w osoczu ciężarnej (metodą qPCR) wykazano, że płód jest RhD-ujemny. Od 1 stycznia 2018 r. profilaktyka śródciążowa wchodzi w zakres świadczeń gwarantowanych finansowanych ze środków publicznych. Oznacza to, że jeżeli ciąża prowadzona jest w poradni w ramach Narodowego Funduszu Zdrowia (posiadającej umowę na to świadczenie), podanie immunoglobuliny na zlecenie lekarza jest refundowane. Przy braku refundacji koszt preparatu to ok. 420 zł. Zastosowanie profilaktyki śródciążowej nie zwalnia od podania immunoglobuliny po porodzie. Wówczas do jej podania kwalifikuje się kobiety RhD-ujemne, których dziecko jest RhD-dodatnie lub gdy krew dziecka nie jest dostępna.
Przed podaniem immunoglobuliny anty-RhD należy wykonać następujące serologiczne badania kwalifikacyjne:
- określenie grupy krwi AB0 i antygenu RhD,
- badanie na obecność przeciwciał odpornościowych do krwinek czerwonych,
- po porodzie określenie antygenu RhD we krwi dziecka.
Warto zaznaczyć, że jedynymi dokumentami potwierdzającymi grupę krwi są karta identyfikacyjna grupy krwi (tzw. krewkarta, ważna tylko łącznie z dokumentem tożsamości), legitymacja służbowa żołnierzy zawodowych lub wynik potwierdzony pochodzący z pracowni immunologii transfuzjologicznej zawierający wpisy o dwóch oznaczeniach wykonanych w różnym czasie (jeżeli wynik pochodzi tylko z badania jednej próbki, lekarz zleca wykonanie drugiego oznaczania grupy krwi). Od 7 listopada 2017 r. za wiarygodne źródło nie uznaje się legitymacji honorowego dawcy krwi. Badanie na obecność przeciwciał odpornościowych do krwinek czerwonych należy wykonać każdorazowo przed podaniem immunoglobuliny, aby wykluczyć, że w okresie pomiędzy badaniami doszło do immunizacji. Co ważne, w obowiązujących zaleceniach nie jest brana pod uwagę grupa krwi ojca dziecka (nawet jeżeli jest znana). Szczegółowe wytyczne zawarte są w Zaleceniach dotyczących stosowania immunoglobuliny anty-RhD w profilaktyce konfliktu matczyno-płodowego w zakresie antygenu D z układu Rh obowiązujących od dnia 18 grudnia 2015 r.
KOMENTARZE