Nowoczesne narzędzia diagnostyczne wykorzystujące osiągnięcia technik biologii molekularnej oraz metod obrazowania, pozwalające na wczesne wykrywanie procesu chorobowego, a z drugiej strony dostęp do nowoczesnych metod terapii sprawiły, iż szansa na wydłużenie życia pacjentów z chorobą nowotworową znacząco się zwiększyła.

Najbardziej tradycyjna i jednocześnie konserwatywna metoda leczenia, jaką jest interwencja chirurgiczna, została w latach 20. XX w. wzbogacona o metody radioterapii, a następnie zapoczątkowała w latach 40. XX w. erę chemioterapii. W przeciwieństwie do zabiegu chirurgicznego, zarówno radioterapia, jak i chemioterapia są zdolne do zniszczenia tylko określonej frakcji komórek nowotworowych, a co za tym idzie, wymagają stosowania cyklicznego z przerwami niezbędnymi do regeneracji tkanek zdrowych. Praktycznie do końca lat 80. leczenie nowotworów zdominowane zostało przez stosowanie cytotoksycznych chemioterapeutyków, które oddziałują na strukturę DNA komórek nowotworowych i przez to hamują ich rozwój. Pomimo wielu prób udoskonalenia metod chemioterapii jej skuteczność często bywa problematyczna. Wynika to z faktu, iż genetyczna niestabilność oraz wysoki poziom mutacji komórek nowotworowych są odpowiedzialne za ryzyko oddziaływania chemioterapeutyku z opornymi na leczenie klonami komórek, co w konsekwencji prowadzi do ograniczonej skuteczności terapeutycznej.

Nowe strategie terapeutyczne

Wyjaśnienie i dogłębne poznanie molekularnych podstaw transformacji nowotworowej, zrozumienie zjawiska, jakim jest konieczność dostępu komórki nowotworowej do specyficznego mikrośrodowiska (fibroblasty, naczynia krwionośne, makrofagi, limfocyty), niezbędnego do prezentacji jej fenotypu, doprowadziły do stworzenia podstaw nowych strategii terapeutycznych w praktyce klinicznej. Wykorzystują one przeciwciała monoklonalne (np. Rituximab, Trastuzumab, Cetuximab, Bevacizumab) oraz niskocząsteczkowe substancje z grupy inhibitorów kinaz tyrozynowych, takie jak Sunitynib, Imatynib, Lapatynib, Erlotynib, oddziałujące na różne etapy przekazywania i realizacji sygnałów komórkowych. Zastosowanie przeciwciał monoklonalnych w monoterapii lub w terapii skojarzonej z inhibitorami kinaz tyrozynowych przyczyniło się do znacznego postępu w walce z nowotworami.

Pierwszym przeciwciałem monoklonalnym wprowadzonym do praktyki klinicznej był Rituksymab (Rituxan, rejestracja w 1997 r.), immunoglobulina IgG1 oddziałująca na antygen CD20 na powierzchni dojrzewających limfocytów B i chłoniaków złośliwych B-komórkowych. Trastuzumab to kolejne przeciwciało monoklonalne skierowane na pozakomórkową domenę ErbB2 receptora HER2/neu, którego ekspresja występuje u 20-25% komórek raka piersi. Lek może być stosowany w monoterapii lub w skojarzeniu z chemioterapią. Laptynib – lek hamujący HER2, specyficzną kinazę tyrozynową – wykazuje efekt synergistyczny z przeciwciałem Trastuzumab, wzmacniając jego efekt terapeutyczny.

Wprowadzenie do praktyki klinicznej Trastuzumabu to klasyczny dziś przykład medycyny personalizowanej, wynikający z faktu, że decyzja o wprowadzeniu leku dla danej pacjentki z rakiem piersi musi być poprzedzona oceną ekspresji genu HER2, bo tylko wtedy terapia będzie skuteczna.

Innym sposobem w walce z nowotworem jest oddziaływanie na proces angiogenezy, czyli tworzenia sieci nowych naczyń dostarczających składniki odżywcze i tlen dla rozwijającego się nowotworu. Zahamowanie aktywnych form VEGF (czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego) za pomocą przeciwciała monoklonalnego, jakim jest Bevacizumab, zapobiega tworzeniu nowych naczyń oraz promuje apoptozę komórek śródbłonka. Lek ten okazał się cennym środkiem  farmakologicznym, uzupełniającym chemioterapię raka jelita grubego, piersi i raka jajnika.

„Punkty kontrolne” nowotworu

Nowatorską formą immunoterapii jest zastosowanie przeciwciał skierowanych na „punkty kontrolne” nowotworu (tłumaczenie własne: checkpoint inhibitor therapy). Komórki nowotworowe są wyposażone w tzw. punkty kontrolne – cząsteczki zdolne do interakcji z komplementarnymi strukturami receptorowymi na powierzchni limfocytów T. Ten rodzaj interakcji, którego przykładem może być wiązanie PD-L1 na powierzchni komórki nowotworowej z receptorem PD-1 limfocytu T, zapobiega neutralizacji komórki nowotworowej przez limfocyty T. Zablokowanie punktu kontrolnego przeciwciałem monoklonalnym anty PD-L1 lub anty PD-1 daje możliwość utrzymania skutecznego ataku limfocytów na komórkę nowotworową. Inną cząsteczką kontrolującą aktywność układu immunologicznego w stosunku do nowotworu jest CTLA-4 obecna na limfocytach T.

Pierwszym przeciwciałem z grupy checkpoint inhibitors był Ipilimumab, blokujący cząsteczkę CTLA-4, zatwierdzony przez FDA w 2011 r. i wprowadzony do leczenia czerniaka.

Badania kliniczne wykazały, że lek ten jest również skuteczny w leczeniu raka płuc i trzustki. Obecnie trwają badania kliniczne nad oceną skuteczności terapii skojarzonej, polegające na równoczesnym podawaniu inhibitora CTLA-4 z inhibitorami PD-1 lub PD-L1 w różnych typach nowotworów. W 2014 r. FDA wprowadziła do obrotu Nivolumab – przeciwciało IgG4 anty-PD1, wykazujące aktywność terapeutyczną w leczeniu nowotworów, tj. czerniaka, raka płuc, nerki, pęcherza moczowego, szyi oraz chłoniaka Hodgkina. Atezolizumab, wprowadzony do leczenia raka pęcherza moczowego w 2016 r., oraz Avelumab i Durvalumab, będące w trakcie fazy rozwojowej, to przykłady przeciwciał skierowanych na hamowanie cząsteczki PD-L1 obecnej na komórkach nowotworowych.

CAR T cell therapy

2017 r. przyniósł przełomowe wydarzenie, jakim było zarejestrowanie przez FDA dwóch produktów, reprezentujących nowatorskie metody leczenia nowotworów oparte na immunoterapii, określanej jako CAR T cell therapy (chimeric antygen receptor T cell therapy). Polega ona na izolacji limfocytów z krwi pacjenta, transfekcji z udziałem genu CAR, namnożeniu/ ekspansji limfocytów T ex vivo i powtórnym ich wprowadzeniu, czyli tzw. reinfuzji do krwi tegoż pacjenta. Chimeryczne limfocyty T wyposażone metodami inżynierii genetycznej w receptor specyficzny dla antygenu komórki nowotworowej bardziej skutecznie rozpoznają i niszczą dany nowotwór.

Dotychczas wprowadzone na rynek produkty dotyczą wykorzystania tej metody do leczenia ostrej białaczki limfatycznej u dzieci oraz zaawansowanego klinicznie chłoniaka u dorosłych. W trakcie badań klinicznych wczesnej fazy ocenie  podlega szereg nowych terapii opartych na technologii CAR T cell w celu leczenia zarówno guzów litych, jak i guzów układu krwiotwórczego. Najbliższa przyszłość wykaże, czy technologia CAR T cell rzeczywiście spełni nadzieje na skuteczną walkę z nowotworami i czy będzie ona bezpieczną alternatywą dla dotychczasowej dominacji przeciwciał monoklonalnych.

Autor:
dr n. farm. Bogdan Podwysocki
Ekspert ds. Rozwoju Klinicznego Leków
Biovirtus Research Site

Artykuł pochodzi z najnowszego wydania kwartalnika Biotechnologiia.pl nr 2-3/2018.

Cały kwartalnik dostępny jest TUTAJ.