Jedyną udowodnioną metodą przedłużającą życie różnych organizmów, w tym ssaków, jest ograniczenie kalorii w diecie (oznaczane skrótem CR, z angielskiego Calorie Restriction). Dieta niskokaloryczna zawiera mniej niż połowę standardowej dawki energii, a tym samym spowalnia tempo przemiany materii i „odciążając” mitochondria, wydłuża życie badanych zwierząt. Warto jednak dodać, że  przez ograniczenie kalorii rozumiemy dietę, w której znacząco zmniejszona jest wartość energetyczna pożywienia, ale dostarczone są wszystkie niezbędne mikro- i makroelementy, witaminy oraz inne składniki odżywcze.

Głodzenie szczurów dało efekty

Prekursorami badań nad dietą niskokaloryczną byli Clive McCay i Mary Crowell z Cornell University, którzy ponad 70  lat temu, zauważyli, że szczury żyją nawet dwukrotnie dłużej, gdy ich dzienna racja pożywienia,  z zachowanym odpowiednim poziomem składników odżywczych, witamin i mikroelementów, ma wartość energetyczną o 40% mniejszą niż szczurów kontrolnych, karmionych bez ograniczeń. Wykazano, że średni wiek gryzoni karmionych normalnie wynosił 23 miesiące, a maksymalny 33 miesiące. Natomiast dieta niskokaloryczna powodowała wydłużenie średniego wieku życia do 33 miesięcy, maksymalnego do 47 miesięcy, czyli o blisko 30%. Badania te były kontynuowane w latach 80. przez Richarda Weindrucha, który zauważył, że gryzonie na diecie niskokalorycznej nie tylko żyją dłużej, ale także dłużej zachowują pełną aktywność i później pojawiają się u nich choroby związane z wiekiem. Dalsze badania z wykorzystaniem takich organizmów modelowych jak  drożdże, nicień Caenorhabditis elegans, muszka owocowa Drosophila melanogaster, znacząco potwierdziły te spostrzeżenia. Dodatkowo pokazano, że dieta niskokaloryczna opóźnia pojawienie się u różnych zwierząt doświadczalnych szerokiego spektrum chorób takich jak: miażdżyca, cukrzyca typu II, choroby neurodegeneracyjne. Ponadto przekonujący jest fakt, że stulatkowie z tzw. niebieskich stref, w których żyje ich najwięcej, jedzą około 1800 kcal dziennie, czyli 20-30% poniżej zapotrzebowania kalorycznego.

Hipoteza Hormezy – stres w służbie długowieczności

Najbardziej popularna jest obecnie tzw. hipoteza hormezy, zakładająca iż, umiarkowane restrykcje kaloryczne stanowią łagodny bodziec stresowy, mobilizujący organizm do zaadaptowania się do niesprzyjających warunków. Hipoteza hormezy ograniczenia kalorii w diecie bazuje na 3  głównych założeniach:

1.Ograniczenie liczby kalorii w diecie indukuje wewnątrzkomórkowe ścieżki sygnałowe w odpowiedzi na łagodny czynnik stresowy.

2.Ścieżki te regulują metabolizm tłuszczów, glukozy i białek tak, by zwiększyć szanse przeżycia podczas stresu, co w efekcie wpływa na wydłużenie życia komórek, gdyż przeciwdziała starzeniu.

3.Dodatkowo te biochemiczne szlaki są pod kontrolą układu hormonalnego, tak by odpowiedź organizmu była skoordynowana.

A co z metabolizmem?

Wiadomo już, że ograniczenie kalorii w diecie niesie ze sobą mnóstwo zalet, jednak mechanizm tego zjawiska nadal nie jest dokładnie poznany. Wiadomo, że CR wywołuje w organizmie złożoną odpowiedź, wywołując zmiany metaboliczne, neuroendokrynne i apoptotyczne o różnym nasileniu w różnych tkankach. Do niedawna sądzono, że zmniejszenie dziennej dawki kalorii powoduje obniżenie poziomu metabolizmu w komórce. Badania pokazały jednak, że CR nie powoduje spowolnienia metabolizmu, a ulega wyraźnym zmianom u niektórych organizmów np. drożdży wręcz przyspiesza. Należy pamiętać, że zmniejszenie liczby kalorii odgrywa istotny wpływ  na skomplikowaną siatkę szlaków sygnałowych zachodzących w organizmie. Kluczowym znacznikiem starzenia się organizmu jest wyraźna zmiana w poziomie glukozy i insuliny we krwi. Z wiekiem zmniejsza się wrażliwość tkanek na insulinę – dochodzi do rozwoju insulinooporności, co powoduje stałe podwyższenie poziomu glukozy we krwi i stałe stymulowanie komórek β trzustki do produkcji insuliny. W efekcie może to prowadzić do cukrzycy typu II, która obecnie jest jedna z najczęściej występujących chorób cywilizacyjnych. Obniżenie liczby spożywanych kalorii prowadzi do wyraźnego spadku poziomu glukozy i insuliny we krwi u badanych myszy.

Sirtuiny – czynnik sprawczy restrykcji kalorycznej

Sirtuiny, zwane również białkami Sir2 (silent information regulator 2) należą do rodziny deacetylaz histonowych (HDAC – histone deacetylase). Enzymy te katalizują reakcję deacetylacji. NAD+,, którego hydroliza towarzyszy odłączeniu reszty kwasu octowego od białkowych substratów, jest niezbędnym kofaktorem tej reakcji. Białka, które podlegają przemianom za sprawą sirtuin to, w głównej mierze, czynniki transkrypcyjne, lecz także białka enzymatyczne oraz strukturalne. W świetle licznych badań, sirtuiny odgrywają niezwykle istotną rolę w funkcjonowaniu organizmu. Przypisuje się im udział w wielu procesach zachodzących w komórkach. Uczestniczą w potranslacyjnej modyfikacji innych białek, wyciszaniu transkrypcji genów, uruchamiania mechanizmów naprawczych, jak również w regulacji wielu procesów metabolicznych, w tym gospodarki lipidowo-węglowodanowej i apoptozy. Sugeruje się również ich udział w stymulacji wzrostu oraz promowaniu przeżycia komórek. Hipotezę, że to właśnie białko Sirt1 jest odpowiedzialne za regulację zmian zachodzących w organizmie pod wpływem ograniczenia kalorii wydają się potwierdzać liczne badania. W związku z tym, że Sirt1 deacetyluje tak wiele białek wpływających na regulację ekspresji genów w różnych tkankach organizmu, jego aktywacja wywołana ograniczeniem liczby kalorii w diecie, wydaje się być główną przyczyną powodującą wszystkie zmiany prowadzące zgodnie z hipotezą hormezy do zwiększonej przeżywalności komórek. Sirtuiny wydają się także regulować proces zapalny, który towarzyszy wielu chorobom np. układu krwionośnego. Deacetylaza Sirt1 hamuje kompleks białkowy NF-κB, który promuje odpowiedź prozapalną.

Oprócz regulacji apoptozy i procesów zapalnych, białko Sirt1 reguluje także wywołane dietą niskokaloryczną zmiany metaboliczne związane z redukcją tkanki tłuszczowej czy zmniejszeniem poziomu glukozy we krwi.

Wpływ sirtuin na szereg procesów zachodzących w komórkach sprawił, że zaczęto upatrywać w nich możliwość wykorzystania terapeutycznego. Badania nad ich ekspresją w trakcie przebiegu wielu chorób pozwalają przypuszczać, że regulacja ich aktywności może przynieść rezultaty w leczeniu niektórych schorzeń metabolicznych, neurodegeneracyjnych czy układu krążenia.

W poszukiwaniu remedium na długowieczność

Dotychczas brak jest na rynku cudownego środka, który miałby udowodnione działanie spowalniające starzenie się ludzkiego organizmu. Naukowcy chcąc wyjść ludzkości naprzeciw – analizują przebieg procesów metabolicznych, będących odpowiedzią na stosowanie restrykcji kalorycznych, próbują opracować substancję naśladującą ten efekt bez konieczności ograniczania ilości przyjmowanego jedzenia. Fakt, że istnieją wewnętrzne mechanizmy regulujące długość życia, pozwala na wysnucie hipotezy o istnieniu cząsteczek, które aktywowałyby szlaki odpowiadające za zwiększenie maksymalnej długości życia i naśladowały fizjologiczny efekt ograniczenia' kalorii. Pierwsze badania skupiły się na cząsteczkach, które modulowałyby metabolizm energetyczny organizmu. Przykładem takiego związku jest 2-deoksyglukoza (2DG) – syntetyczny analog glukozy, hamujący izomerazę fosfoheksoz – enzym szlaku glikolitycznego. Związek ten był testowany na gryzoniach i wyraźnie obniżał on poziom insuliny we krwi. Innym przykładem jest metformina - dimetylowa pochodna biguanidu, obecnie stosowana w leczeniu cukrzycy typu II. Związek ten naśladuje fizjologiczny efekt diety niskokalorycznej poprzez stymulację AMP-zależnej kinazy, która wpływa na metabolizm glukozy, obniżając jej poziom we krwi. Jednak pomimo ogromnego rozwoju tworzenia nowych związków chemicznych, szczególne nadzieje wiązane są  z substancjami pochodzenia roślinnego – polifenolami. Ich  działanie  wydaje się imitować dietę niskokaloryczną. Głównym celem działania polifenoli nie są bezpośrednio enzymy biorące udział w metabolizmie, ale te regulujące długość życia i odpowiedź komórki na stres. Kluczowymi związkami, które mogłyby wydłużać życie wyższych organizmów mogą być związki aktywujące sirtuiny (STACs – Sirtuin Activating Compunds). Niewątpliwą „gwiazdą” wśród związków o takim działaniu jest resweratrol. Jest to cząsteczka pochodzenia roślinnego, występująca przede wszystkim w skórce – winogron, oraz w owocach czarnej porzeczki, morwy, w czerwonym winie, a także w orzeszkach ziemnych i niektórych azjatyckich ziołach. Do tej pory udowodniono, że molekuła ta wydłuża życie drożdży, a także nicienia C. elegans i muszki owocowej D. melanogaster. Jakkolwiek nie potwierdzono działania tego związku u ssaków, pokazano, że ma on pozytywny wpływ na ssacze komórki in vitro. Resweratrol chroni je przez różnymi rodzajami czynników stresowych. Co więcej, zaobserwowano także jego skuteczność w działaniu antynowotworowym.

Pomimo iż pierwsze wyniki badań naukowych, dotyczące korzystnych efektów stosowania umiarkowanego ograniczenia kalorycznego zostały przedstawione w 1930 roku, to do tej pory nie poznano dokładnego mechanizmu wyjaśniającego przebieg zmian metabolicznych i fizjologicznych zachodzących pod wpływem restrykcji kalorycznych. Mimo że wpływ ograniczenia kalorii w diecie na długowieczność wciąż jest w fazie badań i jego skuteczność u ludzi nie została potwierdzona, wyniki dotychczasowych badań na zwierzętach rysują się jako bardzo obiecujące. Wydaje się jednak, że stosowanie restrykcyjnej diety nie jest idealnym sposobem na długie życie w zdrowiu, szczególnie biorąc pod uwagę możliwe efekty uboczne. Jedno natomiast jest pewne. Wiedząc, że dieta niskokaloryczna nie tylko wpływa na długość życia, ale także na ograniczenie zachorowalności na wiele chorób wieku starczego, badania nad mechanizmem długowieczności, w tym w szczególności nad udziałem sirtuin w odpowiedzi na stres komórkowy i w regulacji procesów starzenia się komórek, mogą przyczynić się do wyprodukowania nowych leków przeciw schorzeniom układu krążenia czy chorobom neurodegeneracyjnym.