Dotychczasowe terapie, obejmujące techniki mikrochirurgiczne, hormonalne czy wspomaganie rozrodu metodą ICSI, są ograniczone skutecznością i nie rozwiązują problemu u źródła, czyli defektu w komórkach rozrodczych. Najnowsze badania zespołów z Japonii i Stanów Zjednoczonych wskazują, że zastosowanie technologii mRNA może stać się nowym kierunkiem w terapii męskiej niepłodności o podłożu genetycznym.

Eksperyment przeprowadzony na modelu myszy z mutacją genu PDHA2 wykazał, że dostarczenie do jąder mRNA kodującego ten enzym w nanocząstkach lipidowych (LNP) przywracało prawidłowy przebieg mejozy i prowadziło do powstania funkcjonalnych plemników. Gen PDHA2 koduje podjednostkę kompleksu dehydrogenazy pirogronianowej – kluczowego dla metabolizmu energetycznego komórek germinalnych. W modelu pozbawionym aktywnego genu proces spermatogenezy ulegał zatrzymaniu w fazie mejozy I. Po jednorazowym podaniu mRNA do sieci jąder (rete testis) myszy odzyskiwały zdolność do produkcji plemników, a po zastosowaniu procedury ICSI – rodziło się zdrowe i płodne potomstwo. Sekwencjonowanie całogenomowe nie wykazało istotnych zmian strukturalnych DNA, co sugeruje bezpieczeństwo metody na poziomie genetycznym. Zastosowana koncepcja różni się zasadniczo od klasycznych terapii genowych. Wprowadzenie mRNA do komórek nie skutkuje integracją z genomem, dzięki czemu unika się ryzyka trwałych mutacji. Zamiast trwałej modyfikacji genetycznej komórka czasowo otrzymuje informację do produkcji brakującego białka. W badaniu zwiększono też specyficzność terapii poprzez modyfikację końcowego fragmentu 3’UTR, co pozwoliło ograniczyć ekspresję mRNA do komórek germinalnych, a nie komórek podporowych Sertolego. Całość umożliwiła uzyskanie wystarczającej liczby funkcjonalnych plemników w ciągu około trzech tygodni od iniekcji.

Podejście to otwiera nowy paradygmat leczenia zaburzeń rozrodu o podłożu genetycznym. Zamiast prób zastąpienia całego genu w DNA, można okresowo dostarczyć jego funkcjonalną kopię w postaci mRNA. Technologia oparta na nanocząstkach lipidowych, dobrze znana z opracowań szczepionek przeciw COVID-19, jest relatywnie bezpieczna i skalowalna, a jej profil farmakokinetyczny można regulować składem lipidów i modyfikacjami cząsteczki RNA. W kontekście niepłodności męskiej szczególnie istotne jest to, że mRNA działa lokalnie i krótkotrwale, co zmniejsza ryzyko wpływu na linię zarodkową i ogranicza ekspozycję ogólnoustrojową. W szerszym planie potencjalnymi celami dla podobnych terapii mogłyby być geny związane z mejozą i różnicowaniem komórek rozrodczych, takie jak SYCP3, TEX11 czy DAZL, których mutacje są odpowiedzialne za część przypadków NOA. Umożliwiłoby to personalizowane podejście terapeutyczne, oparte na genotypowaniu pacjenta i dobraniu odpowiedniego konstruktora mRNA. W połączeniu z precyzyjnymi metodami diagnostyki genetycznej oraz procedurami wspomaganego rozrodu (np. ICSI) można byłoby, teoretycznie, przywracać płodność u części mężczyzn, którzy obecnie nie mają żadnych dostępnych opcji leczenia.

Droga od modelu zwierzęcego do zastosowania klinicznego pozostaje jednak długa. Najważniejsze kwestie obejmują: bezpieczeństwo wielokrotnego podawania, możliwość reakcji immunologicznych w obrębie jąder, czas utrzymywania się ekspresji oraz skuteczność w bardziej złożonych przypadkach defektów genetycznych. Co więcej, anatomia i fizjologia ludzkich jąder różni się istotnie od mysich, co może utrudniać precyzyjne dostarczenie mRNA do odpowiednich komórek. Wymagane są również badania na większych ssakach, w tym naczelnych, by potwierdzić bezpieczeństwo i powtarzalność efektów. 

Ddostarczanie mRNA do jąder za pomocą nanocząstek lipidowych otwiera nowy kierunek w leczeniu genetycznej niepłodności męskiej. Badania na myszach dowodzą, że można w ten sposób przywrócić spermatogenezę i uzyskać zdrowe potomstwo, zachowując integralność genomu. Przeniesienie tej technologii do praktyki klinicznej wymaga jednak wieloetapowych badań nad bezpieczeństwem, skutecznością i etyką jej stosowania.