Biotechnologia.pl
łączymy wszystkie strony biobiznesu
Nanotechnologia a strategie terapeutyczne w leczeniu nowotworów.
Nanotechnologia a strategie terapeutyczne w leczeniu nowotworów.
Koncepcja wykorzystania cząstek o wielkości mierzonej w skali nano jako nośników leków i szczepionek pojawiła się niemal trzy dekady temu. Wraz z rozwojem wiedzy idea ewoluowała i wzbudziła nadzieję na realizację zamysłu terapii przeciwnowotworowej selektywnie uderzającej w masę nowotworową, przy jednoczesnym zmniejszeniu ryzyka wystąpienia szerokiego spektrum działań niepożądanych, którymi obciążone są współczesne schematy leczenia. Część z opracowanych strategii doczekała się klinicznego wdrożenia, inne pozostają w fazie badań lub projektów.

 

Odpowiedź na pytanie dlaczego nanocząstki są atrakcyjnymi platformami dostarczania leków wydaje się oczywista. Przede wszystkim stosunkowo łatwo wpływać na ich właściwości oraz modyfikować cechy na potrzeby tworzonego systemu, tak aby były one użyteczne. Istotny jest nie tylko rozmiar nośnika promujący penetrację tkanek, ale również jego kształt, rozwinięta powierzchnia i funkcjonalizacja. Ciekawa wydaje się idea teranostyki- połączenia terapii i diagnostyki- w rozumieniu monitorowania efektów leczenia- w jednym systemie. Przy zastosowaniu określonych i niżej opisanych strategii można uzyskać obniżenie efektywnej dawki ksenobiotyku oraz poprawę jego stabilności.

Do budowania nanostruktur o charakterze platform dostarczania leków wykorzystuje się polimery pochodzenia naturalnego lub syntetycznego zdolne do formowania różnego rodzaju układów. Popularnymi nośnikami są micele o hydrofobowym rdzeniu i hydrofilowej powierzchni oraz samo porządkujące dwuwarstwowe pęcherzyki- wśród nich liposomy, których wnętrze wypełnia rozpuszczalnik znajdujący się w otoczeniu. Poprzez usieciowanie polimerów otrzymuje się nanożele. W zależności od charakteru przenoszonej substancji może być ona koniugowana z powierzchnią konstrukcji lub zamknięta w jej rdzeniu, dwuwarstwie lub macierzy. Występują również struktury charakteryzujące się sferycznym kształtem- stałe lipidowe nanocząstki (solid lipid nanoparticles, SLN) oraz nieorganiczne sferyczne nanocząstki np. złota (AuNP). Na potrzeby dostarczania leków można utworzyć wydrążone w środku komponenty za pomocą usuwalnych szablonów. Kolejnym rodzajem uporządkowanego układu transportowego są mezoporowate materiały krzemionkowe. W ich porach ładunek związany jest na zasadzie fizycznej adsorpcji. Bardziej złożonym systemem są hybrydy składające się z rdzenia uformowanego przez polimeryczną macierz i okrywającej go nanowarstwy.

Wysoce pożądaną cechę platform stanowi zdolność do akumulacji w miejscu docelowego działania terapeutyku. Istotnym czynnikiem jest wtedy wydłużenie czasu biologicznego półtrwania, cyrkulacji w krwioobiegu oraz uniknięcie wychwytu przez układ fagocytarny leku połączonego z nośnikiem. Powyższe cele osiąga się poprzez modyfikację powierzchni nanocząstki, czyli inkorporację makromolekuł takich jak PEG, kwas poliakrylowy, alkohol poliwinylowy, dekstran, chitozan czy polietylenoimina. Najprostszym mechanizmem transportu jest bierne dostarczanie, które wykorzystuje fizjologiczne zjawisko zwiększonej przepuszczalności naczyniowej i retencji zachodzące w guzie. Aktywne dostarczanie opiera się natomiast na interakcji z receptorem- nanocząstki poprzez przyłączone markery powierzchniowe lub grupy funkcyjne rozpoznają komórki docelowe. Zastosowanie znalazły tu przeciwciała, aptamery, peptydy (RGD), polisacharydy (kwas hialuronowy), glikoproteiny (transferyna) oraz małe cząsteczki np. foliany. Alternatywną metodą sterowania transportem jest naprowadzanie magnetyczne. Uwalnianie ładunku również należy do etapów, które poddają się kontroli i może następować pod wpływem działania określonego bodźca- optycznego, elektrycznego, ultradźwiękowego, zmiany pH lub aktywności enzymatycznej. Często pojawiające się określenie „inteligentny system” odnosi się zwykle do jego kompatybilności z warunkami panującymi w przeznaczonym mu otoczeniu.

Przyjęte założenia nie spotykają się jednak w pełni z rzeczywistością. Problemy w ocenie lokalnej farmakokinetyki, nieadekwatność badań in vitro dających złudne nadzieje oraz brak możliwości przełożenia doświadczeń prowadzonych na zwierzętach bezpośrednio na organizm ludzki prowadzą do sytuacji, w której uwolniona dawka leku jest trudna do przewidzenia. Dodatkowo, masa nowotworowa to zbiór komórek o heterogennym profilu, ulegających dynamicznym przemianom, stąd wiele czynników warunkujących docieranie terapeutyku do tkanki pozostaje nieuwzględnionych. Łączenie ligandów z receptorami, choć wydaje się najbardziej precyzyjną z metod nakierowywania, w praktyce mimo spełnienia wszystkich kryteriów teoretycznych może w ogóle nie zachodzić. W trakcie transportu może dochodzić do utraty ligandów z powodu ich chemicznej niestabilności lub zmian konformacyjnych. Innymi wyzwaniami dla nanotechnologii są zagadnienia takie jak toksyczność, polidyspersyjność struktur czy wpływ fazy cyklu komórkowego na pobieranie ładunku. Nawet najmniej specyficzny rodzaj dostarczania nanocząstek- zależny od rozmiaru- wymaga optymalizacji ze względu na zjawisko egzocytozy występujące w przypadku zbyt małych nośników. Procesy toczące się w organizmie są kompleksowe i dynamiczne, dlatego trudno je w pełni nadzorować.

Z klinicznego punktu widzenia dotąd zastosowanie znalazły rozwiązania oparte na tzw. klasycznej nanotechnologii tj. nanokrystaliczne postaci leków o zwiększonej dostępności biologicznej lub postaci liposomalne niewymierzone w konkretny cel. Sztandarowymi przykładami w tej dziedzinie są paklitaksel w postaci nanocząsteczkowego kompleksu z albumina- Abraxane lub w formulacji micelarnej- Genexol-PM oraz doksorubicyna zamknięta w liposomie- Doxil, Myocet, Daunoxome. W fazie badań klinicznych znajdują się terapie celowane m.in. liposomalna doksorubicyna połączona z przeciwciałem monoklonalnym anty-ErbB2 i oksaliplatyna w zestawieniu z  transferyną. Mimo wielu niespełnionych dotąd obietnic i napotkanych trudności nanotechnologia pozostaje w naukowej ofensywie.

Źródła
  1. Lim EK, Jang E, Lee K, Haam S, Huh YM. Delivery of Cancer Therapeutics Using Nanotechnology. Pharmaceutics. 2013 May 15;5(2):294-317.
  2. Crommelin DJ, Florence AT. Towards more effective advanced drug delivery systems. Int J Pharm. 2013 Sep 15;454(1):496-511.
  3. Park YM, Lee SJ, Kim YS, Lee MH, Cha GS, Jung ID, Kang TH, Han HD. Nanoparticle-Based Vaccine Delivery for Cancer Immunotherapy.Immune Netw. 2013 Oct;13(5):177-183.
  4. Luk BT, Fang RH, Zhang L.Lipid- and polymer-based nanostructures for cancer theranostics. Theranostics. 2012;2(12):1117-26.
  5.  Allen TM, Cullis PR. Liposomal drug delivery systems: from concept to clinical applications. Adv Drug Deliv Rev. 2013 Jan;65(1):36-48.
KOMENTARZE
news

<Październik 2019>

pnwtśrczptsbnd
2
Business Insider Trends Festival
2019-10-02 do 2019-10-03
4
BioNinja Challenge 2019
2019-10-04 do 2019-10-06
5
6
11
12
13
15
Forum Pharma 360° PLanet
2019-10-15 do 2019-10-16
19
20
23
25
27
28
30
31
1
2
3
Newsletter