Fot. Dr n. med. Piotr Iwanowski, źródło: Molecure S.A.

Na podstawie dotychczasowych wyników bezpieczeństwa, farmakokinetyki i farmakodynamiki, po uzyskaniu poparcia ze strony zewnętrznego SRC (Safety Review Commitee), a także uzyskaniu pozwolenia Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, w tym opinii właściwej komisji bioetycznej, spółka zdecydowała o zmianie schematu eskalacji dawkowania oraz przejściu na schemat dawkowania dwa razy dziennie, aby zoptymalizować jego potencjał terapeutyczny. Lek został dotychczas podany 14 pacjentom (w tym jeden pacjent nie podlegał ocenie) w ramach czterech grup dawkowania (2,5 mg, 5 mg, 10 mg oraz 20 mg, raz dziennie) w badaniu typu first-in-human (FiH). Dotychczas nie odnotowano żadnych toksyczności ograniczających dawkę (DLT), a lek był dobrze tolerowany.

Zaobserwowany u ww. pacjentów faktyczny profil farmakokinetyczny sugeruje, że właściwe mogą być wyższe dawki, aby osiągnąć stężenia optymalne farmakologicznie. Pierwotnie projektowany poziom dawki 25 mg dziennie zastąpiono poziomem 40 mg dziennie, a pierwotnie projektowany poziom 30 mg dziennie w ostatniej kohorcie – poziomem 80 mg dziennie. Taki schemat stanowi odpowiedź na dotychczas korzystne wyniki dotyczące bezpieczeństwa klinicznego ku szerszej eksploracji okna terapeutycznego. Jednocześnie wprowadzenie schematu dawkowania dwa razy dziennie wynika z analizy danych farmakokinetycznych u człowieka uzyskanych w dotychczasowych grupach dla optymalizacji ekspozycji na lek i potencjalnie bardziej stabilnej inhibicji celu terapeutycznego. – Brak toksyczności ograniczających dawkę we wszystkich dotychczasowych grupach badanych, w tym w grupie 20 mg dziennie, daje nam solidną podstawę do dalszego zwiększania poziomu dawek ponad pierwotnie zaplanowane limity. Dane farmakokinetyczne sugerują, że dla uzyskania dawki farmakologicznie aktywnej optymalne będą wyższe ekspozycje na lek. Zmiana schematu dawkowania na dwa razy dziennie pozwala na dalsze zwiększenie ekspozycji na lek, co powinno przełożyć się na skuteczniejszą i dłuższą inhibicję arginazy. Te zmiany przybliżają nas do określenia zalecanej dawki do fazy II badań klinicznych i optymalizacji strategii dawkowania – mówi dr n. med. Piotr Iwanowski, Chief Medical Officer, członek zarządu Molecure S.A.

Badanie kliniczne fazy I OATD-02 to badanie typu FiH – otwarte, wieloośrodkowe badanie eskalacyjne mające na celu ocenę bezpieczeństwa, farmakokinetyki, farmakodynamiki oraz wstępnych sygnałów aktywności przeciwnowotworowej, wyznaczenie maksymalnej dawki tolerowanej MTD (z ang. maximum tolerated dose) i dawki aktywnej farmakologicznie PAD (z ang. pharmacologically active dose) dla kandydata na lek OATD-02. Badanie prowadzone jest w trzech ośrodkach klinicznych w Polsce (w Warszawie, Otwocku i Bydgoszczy) i przewiduje rekrutację do 40 pacjentów z zaawansowanymi lub przerzutowymi guzami litymi, w tym: rakiem jelita grubego, trzustki, jajników i nerek. Pierwsze podanie OATD-02 pacjentowi onkologicznemu nastąpiło na początku marca 2023 r. Po określeniu MTD i/lub PAD w dalszej kolejności spółka rozważa możliwości ekspansji programu również do zastosowań hematologicznych, takich jak ostra białaczka szpikowa, gdzie obserwuje się szczególnie wysoką nadekspresję arginazy typu 2. Ponadto, na bazie zgromadzonych przez spółkę danych z badań przedklinicznych oraz literaturowych, po zakończeniu badania FiH rozważane jest rozpoczęcie badania w kombinacji (np. z inhibitorami punktów kontrolnych/immunoterapią), samodzielnie lub z partnerem. Równolegle do rozwoju klinicznego leku badania naukowe zespołu Molecure we współpracy z Uniwersytetem Manheim zostały opublikowane w prestiżowym czasopiśmie naukowym „Nature”, co podkreśla solidne fundamenty naukowe rozwoju OATD-02 w onkologii.