Fot. Zespół badawczy z Laboratorium Genomiki Rozwojowej Danio Pręgowanego w Międzynarodowym Instytucie Biologii Molekularnej i Komórkowej w Warszawie: od lewej Costantino Parisi, dr Cecilia Lanny Winata, dr Shikha Vashisht. Źródło: IIMCB

Co roku ponad 1,3 mln rodzin na świecie wita dziecko, którego serce nie rozwinęło się prawidłowo [1]. Niestety, ok. 180 tys. z tych dzieci nie dożywa wczesnego dzieciństwa [1,2]. Wrodzone wady serca (z ang. congenital heart disease, CHD) – zaburzenia dotyczące budowy i funkcji serca – należą do najczęstszych wad wrodzonych i wciąż budzą fundamentalne pytania o ich podłoże. Choć wiele przypadków ma przyczyny genetyczne, większość dotychczasowych badań skupiała się na mutacjach w genach kodujących białka. Tymczasem takie geny stanowią zaledwie 1% ludzkiego genomu. Pozostałe 99% – czyli tzw. genom niekodujący – zawiera większość znanych wariantów genetycznych związanych z CHD, jednak mechanizmy ich działania pozostają w dużej mierze niezbadane. Badacze z Laboratorium Genomiki Rozwojowej Danio Pręgowanego (Laboratory of Zebrafish Developmental Genomics) w IIMCB postanowili przyjrzeć się tym obszarom, wykorzystując narzędzia biologii obliczeniowej. Ich nowe odkrycia, opisane w czasopiśmie naukowym „BMC Genomics”, wskazują na konkretne niekodujące regiony DNA, które mogą odgrywać rolę w rozwoju CHD. Wyniki sugerują istnienie nieznanych dotąd mechanizmów uczestniczących w kształtowaniu ludzkiego serca.

W samym sercu problemu

Dla dr Shikhi Vashisht, pierwszej autorki publikacji, projekt ten miał wymiar nie tylko naukowy. Kilka lat temu jej siostrzenica urodziła się z poważną wadą wymagającą operacji na otwartym sercu wkrótce po narodzinach. Doświadczenie to głęboko poruszyło badaczkę z IIMCB. – Stojąc w szpitalu i patrząc na maleństwo poddane tak poważnemu zabiegowi, musiałam zapytać, jak to możliwe, że dziecko, którego serce powinno rozwijać się prawidłowo w czasie ciąży, rodzi się z wadą zagrażającą życiu? To doświadczenie otworzyło mi oczy na to, jak wiele rodzin przechodzi przez podobne dramaty. Od tego momentu nie chodziło już tylko o naukę, ale szukanie odpowiedzi z myślą o tych, którzy potrzebują pomocy – wspomina dr Shikha Vashisht.

Poza oczywistością

Zespół zastosował zaawansowane metody analizy obliczeniowej oraz publicznie dostępne dane genetyczne, by zidentyfikować zarówno warianty w genach kodujących białka, jak i niekodujących fragmentach DNA, które mogą być powiązane z CHD. W szczególności odkryto ponad 2 tys. potencjalnych tzw. enhancerów specyficznych dla serca – krótkich, niekodujących sekwencji DNA, które regulują aktywność genów. Wiele z tych regionów wykazywało ewolucyjną konserwację i zawierało miejsca wiązania kluczowych czynników transkrypcyjnych zaangażowanych w rozwój serca. Naukowcy zidentyfikowali także potencjalnie szkodliwą mutację w genie kodującym białko – MYBPC3 – która może zakłócać jego interakcje z innymi białkami specyficznymi dla serca i zaburzać jego prawidłową pracę. – Nasze badanie pokazuje, że nawet subtelne zmiany, jak pojedyncze mutacje, mogą zaburzać precyzyjne mechanizmy kierujące rozwojem serca, co prowadzi do wrodzonych wad – komentuje dr Cecilia Winata, kierowniczka Laboratorium Genomiki Rozwojowej Danio Pręgowanego w IIMCB i współautorka publikacji.

Choć badanie miało charakter analizy komputerowej, stanowi ono cenną podstawę do dalszych badań eksperymentalnych. Zespół już pracuje nad weryfikacją wykrytych elementów w laboratorium. Jeśli wyniki zostaną potwierdzone, pomogą lepiej zrozumieć, w jaki sposób zaburzenia w systemie regulacyjnym genomu mogą prowadzić do CHD i dlaczego u niektórych dzieci występują wady serca, mimo braku mutacji w genach kodujących białka. – Udało nam się pokazać, że regiony niekodujące, często lekceważone jako „śmieciowe DNA”, zawierają wiele istotnych elementów powiązanych z różnymi formami CHD. To badanie podkreśla, jak ważne jest dalsze zgłębianie tej części genomu – mówi dr Shikha Vashisht.

Krok w stronę lepszego zrozumienia CHD

Badanie stanowi systematyczne podejście do zrozumienia genetycznych podstaw wrodzonych wad serca, ukazując złożoną rolę, jaką odgrywają zarówno warianty kodujące, jak i niekodujące genomu w procesie rozwoju serca. Wyniki mogą zainteresować nie tylko badaczy zajmujących się genetyką chorób złożonych, ale też klinicystów oraz doradców genetycznych. – Nie chodzi o znalezienie jednej przyczyny. Chodzi o składanie w całość skomplikowanej układanki genetycznej stojącej za CHD. Mamy nadzieję, że ta wiedza przyczyni się w przyszłości do lepszej diagnostyki, a w konsekwencji – poprawy opieki nad dziećmi i rodzinami dotkniętymi tą chorobą. Osobiste doświadczenie z moją siostrzenicą nadal motywuje mnie do zgłębiania genetycznych podstaw CHD – dodaje dr Vashisht. 

Najważniejsze ustalenia zespołu dr Cecilii Winaty – podsumowanie

* Zidentyfikowano ponad 2 tys. genetycznych „przełączników”, które mogą powodować wrodzone wady serca poprzez zakłócanie kluczowych sygnałów w rozwoju serca.

* 63 warianty genetyczne bezpośrednio wpływają na ekspresję genów w tkance serca.

* Specyficzne warianty genetyczne w genach MYBPC3 i ACTC1 mogą osłabiać istotne oddziaływania między białkami serca, co potencjalnie wpływa na prawidłowe funkcjonowanie i rozwój mięśnia sercowego.

– Warto zaznaczyć, że jest to badanie podstawowe, które stanowi ważny krok w kierunku lepszego zrozumienia złożonych przyczyn CHD. Nie jest ono ukierunkowane na bezpośrednie zastosowanie terapeutyczne czy diagnostyczne, jednak tworzy fundament pod przyszłe osiągnięcia w tych dziedzinach – kończy dr Cecilia Winata.