Terapia stosowana przy zakażeniu HIV to najczęściej kombinacja co najmniej trzech leków przeciwretrowirusowych. HAART (highly active antiretroviral therapy) ma na celu zapobieganie selekcji opornych wirusów – co stanowi duże ryzyko w przypadku monoterapii. Leczenie takie jest bardzo obciążające dla organizmu i zaledwie ogranicza replikację wirusa. Dodatkowym problemem w terapii AIDS jest specyficzny cykl życiowy HIV. Jest on zdolny do przejścia w fazę latencji, tworząc rezerwuary w zakażonych komórkach, ale nie replikując. Stwarza to możliwość ponownego rozwoju choroby po zakończonej terapii HAART i uniemożliwia wyeliminowanie wirusa z organizmu. Stąd jednym z podejść do ulepszenia leków stosowanych w AIDS jest znalezienie metody, umożliwiającej aktywację latentnych form wirusa i uwrażliwienie ich na terapię. Musi to być jednak na tyle delikatna technika, żeby pomimo przywrócenia replikacji wirusa nie dochodziło do masowej aktywacji limfocytów T.

Duże nadzieje związane z potencjałem „budzenia” wirusa wiąże się z cząsteczką, pochodną benzodiazepin, nazwaną JQ1. Jest to selektywny inhibitor bromodomen, rozwijany początkowo jako możliwy środek antykoncepcyjny dla mężczyzn – poprzez blokowanie specyficznego dla jąder białka BRDT zaburza regulację transkrypcji, a co za tym idzie produkcję spermy. Wpływ JQ1 na podział komórek postanowiono wykorzystać również w terapii nowotworów – lek okazał się skuteczny w przypadku nowotworów związanych z onkogennym wpływem zmutowanego genu c-Myc. Generalnie blokowanie bromodomen przez JQ1 prowadzi do deregulacji procesów transkrypcyjnych, hamowania cyklu komórkowego i zaburzeń proliferacji.

Przejście wirusa HIV w stan latencji opiera się na wielu mechanizmach, obejmujących różne stadia ekspresji genów. Jednym z nich, niedawno poznanym, jest interakcja białka Brd4 z białkiem Tat (trans-aktywator transkrypcji, Trans-Activator of Transcription), polegająca na jego inhibicji i uniemożliwieniu przyłączenia się do nici RNA, a następnie zaangażowania kompleksu P-TEFb, odpowiedzialnego za regulację wydłużania wirusowego RNA. Blokowanie Tat skutkuje w zahamowaniu transkrypcji i „uśpieniu” wirusa. Białko Brd, ze względu na obecność bromodomen, okazało się być dobrym celem dla JQ1. Badania nad skutecznością tego związku przeprowadzono m.in. w University of California i Boston University School of Medicine. Testy przeprowadzano in vitro, na liniach komórkowych HeLa, jak również na modelach dla latentnej infekcji limfocytów T i monocytów oraz komórkach pochodzących od zakażonych pacjentów po HAART, u których poziom wirusa obniżono do poziomu niewykrywalnego we krwi.

Wyniki wskazują nie tylko na skuteczność JQ1 w przywracaniu wirusów do fazy replikacyjnej, ale również w pewnym stopniu na supresyjne działanie leku na geny związane z aktywacją limfocytów T. Stwarza to z badanej cząsteczki potencjalny składnik terapii, umożliwiający reaktywację HIV i uwrażliwienie go na związki przeciwretrowirusowe. Jak zwykle w przypadku odkrycia nowych możliwości leku już poznanego, pozwala to na skrócenie czasochłonnej fazy badań toksykologicznych i klinicznych.

Zuzanna Sobańska

Źródła: http://nar.oxfordjournals.org/content/early/2012/10/18/nar.gks976.full

http://www.eurekalert.org/pub_releases/2012-11/foas-cds112912.php