Biotechnologia.pl
łączymy wszystkie strony biobiznesu
Kanały Kv1.3 na celowniku leków przeciwnowotworowych?
Kanały Kv1.3 na celowniku leków przeciwnowotworowych?
Transport jonów przez błony biologiczne jest niezwykle istotny z punktu widzenia wielu szlaków sygnalizacyjnych. Nie dziwi zatem fakt, że jego zaburzenie prowadzi do dysfunkcji procesów związanych z prawidłowym funkcjonowaniem komórek, a co za tym idzie - organizmu. W ostatnich latach, zależne od napięcia kanały potasowe Kv1.3 są jednym z ciekawszych obiektów badań neurofizjologów i biochemików, ponieważ ich obecność związana jest z wczesnym stadium raka. Poszukiwanie selektywnych inhibitorów jest jedną z "gałęzi" w badaniach nad skuteczną terapią przeciwnowotworową.

Napięciowo-zależne kanały potasowe Kv stanowią jedną z najliczniejszych grup kanałów jonowych.  Ulegają one aktywacji w wyniku zmian napięcia na błonie komórkowej i koordynują częstotliwość występowania potencjałów czynnościowych. Określone mutacje w obrębie kanałów Kv mogą korelować  z występowaniem poważnych chorób, np. epilepsji, arytmii czy też niektórych typów paraliżu. Wszelkie dysfunkcje związane są z zaburzeniem transportu jonów potasowych przez błonę komórek pobudliwych mózgu, serca i mięsni szkieletowych.

Wśród kanałów Kv na szczególną uwagę zasługują kanały typu Kv1.3. Zostały one odkryte w ludzkich limfocytach T w roku 1984. Obecność kanałów Kv1.3 potwierdzono w błonie komórkowej, ale również w wewnętrznej błonie mitochondrialnej. Ich rolą jest nie tylko kontrola potencjału spoczynkowego. Biorą one udział w procesach proliferacji, apoptozy, a ponadto regulują objętość komórek.

Badania wykazały, że kanały Kv1.3 obecne są w komórkach prawidłowych, jak również zmienionych nowotworowo. W przypadku komórek nowotworowych odnotowuje się jednak ich odmienną ekspresję. W liniach komórkowych raka prostaty i trzustki stwierdzono korelację pomiędzy liczbą aktywnych kanałów a stopniem zaawansowania choroby. Jak wynika z otrzymanych dotychczas wyników badań, w zaawansowanym stadium choroby nowotworowej stwierdza się mniejszą aktywność kanałów Kv1.3, podczas gdy na wczesnych etapach mamy do czynienia ze znacząco wyższą ekspresją, a zatem i aktywnością tych białek.

Badania przeprowadzone na liniach komórek raka piersi i płuc, w których wykazano wyższą ekspresję Kv1.3 wykazały, że zablokowanie aktywności kanałów prowadzi również do hamowania proliferacji komórkowej. Efekt ten uzyskuje się np. w obecności margatoksyny (MgTX). Ten specyficzny inhibitor nie jest jednak przepuszczany przez błonę lipidową, dlatego jego celem są jedynie kanały zlokalizowane w błonie otaczającej komórkę. Jak donosi literatura, inhibicja kanałów Kv1.3, które zlokalizowane są w wewnętrznej błonie mitochondrialnej prowadzi do aktywacji wewnętrznego szlaku procesu apoptozy komórkowej. Badania wykazały, że białko Bax, należące do białek proapoptotycznych, może inicjować programowaną śmierć komórki poprzez hamowanie aktywności kanałów Kv1.3. Dochodzi wówczas do hiperpolaryzacji wewnętrznej błony mitochondrialnej, tworzą się reaktywne formy tlenu, natomiast cytochrom C zostaje uwolniony do cytoplazmy. Ponadto, aktywacji ulega tzw. mega kanał PTP (ang. permeability transition pore) i dochodzi tym samym do depolaryzacji błony.

Indukcja apoptozy jest głównym zadaniem większości leków przeciwnowotworowych, a zatem kanały Kv1.3 uważa się za potencjalny cel molekularny, nie tylko w diagnostyce, ale również terapii. Obiecującą grupą substancji, które mają zdolność blokowania kanałów Kv1.3 i jednocześnie aktywują proces apoptozy są drobnocząsteczkowe związki organiczne, np. klofazymina lub 5-(4-fenoksybutoksy)psoralen (PAP-1). Interakcja z białkową strukturą kanału w wewnętrznej błonie mitochondrialnej jest możliwa dzięki odpowiedniej strukturze związków - mogą one z powodzeniem pokonywać barierę błony lipidowej, w przeciwieństwie do MgTX.  Klofazymina charakteryzuje się dużą skutecznością w aspekcie indukcji apoptozy, natomiast wykazuje słabszą niż w przypadku np. PAP-1 zdolność blokowania kanałów Kv1.3 a ponadto w niektórych przypadkach (czerniak, przewlekła białaczka limfocytowa B) stwierdzono jej selektywne działanie w stosunku do komórek nowotworowych w porównaniu do zdrowych komórek.

Dr hab. Andrzej Teisseyre z Katedry i Zakładu Biofizyki Uniwersytetu Medycznego we Wrocławiu od wielu lat zajmuje się tematyką kanałów Kv1.3.Tematem badań prowadzonych przez nasz zespół w ostatnich latach jest wpływ naturalnie występujących prenylowych pochodnych flawonoidów i chalkonów na aktywność kanałów Kv1.3 - mówi dr Teisseyre - Eksperymenty prowadzone są zarówno na układzie modelowym, którym są kanały Kv1.3 w limfocytach T izolowanych z krwi obwodowej zdrowych dawców, jak i na komórkach nowotworowych - limfoblastycznych komórkach białaczki Jurkat T. Jak potwierdziły badania, w ludzkich limfocytach T oraz w komórkach Jurkat T występują endogennie w dużej ilości kanały Kv1.3. Nasze doświadczenia przy użyciu techniki patch-clamp  wykazały, że w zależności od zastosowanego stężenia aktywność tych białek może być hamowana przez związki posiadające również aktywność przeciwnowotworową: 8-prenylnaryngeninę, ksantohumol i izoksantohumol.

Podsumowanie badań naukowców z Katedry Biofizyki można znaleźć w pracy przeglądowej opublikowanej w bieżącym roku w czasopiśmie Advances in Clinical and Experimental Medicine.

Źródła

Abdul M, Hoosein N. (2002a) Voltage-gated potassium ion channels in colon cancer. Oncology Reports.9: 961-964.

Abdul M, Hoosein N. (2002b) Expression and activity of potassium ion channels in human prostate cancer. Cancer Lett186: 99-105

Bielanska J, Hernandez-Losa J, Perez-Verdaguer M, Moline T, Somoza R, Ramon y Cajal S, Condom E, Ferreres JC, Felipe A. (2009) Voltage-dependent potassium channels Kv1.3 and Kv1.5 in human cancer. Current Cancer Drug Targets9: 904-914

Brevet M, Fucks D, Chatelain D, Regimbeau J, Delcenserie R, Sevestre H, Ouadid-Ahidouch H. (2009) Deregulation of 2 potassium channels in pancreas adenocarcinomas–implication of Kv1.3 gene promoter methylation. Pancreas38: 649-654

Comes N, Bielanska J, Vallejo-Garcia A, Serrano-Albarras A, Marruecos L, Gomez D, Soler C, Condom E, Ramon y Cajal S, Hernandez-Losa J, Ferreres J, Felipe A. (2013)The voltage-dependent K+ channels Kv1.3 and Kv1.5 in human cancer. Front Physiol.4(Article 283):1-12

Felipe A, Bielanska J, Comes N, Vallejo A, Roig S, Ramon y Cajal S, Condom E, Hernandez-Losa J, Ferreres JC. (2012) Targeting the voltage-gated K+ channels Kv1.3 and Kv1.5 as tumor biomarkers for cancer detection and prevention. Current Medicinal Chemistry19:661-674

Felipe A, Vincente R, Villalonga N, Roura-Ferrer M, Martinez-

Marmol R, Sole L, Ferreres J, Condom E. (2006) Potassium chanels: new targets in cancer therapy. Cancer Detection and Prevention 30: 375-385

Fraser S, Grimes J, Diss J, Stewart D, Dolly J, Djamgoz M. (2003)Predominant expression of Kv1.3 voltage-gated K+ channel subunit in rat prostate cancer cell lines: electrophysiological, pharmacological and molecular characterisation. Pflügers Arch.

446: 559-571

Gąsiorowska J., Teisseyre A., Uryga A., Michalak K. Study on the influence of 8-prenylnaringenin on the activity of voltage-gated potassium channels Kv1.3 in human Jurkat T-cells. Cell. Mol. Biol. Lett, 2012, 17: 559-570.

Gąsiorowska J., Teisseyre A., Uryga A., Michalak K. Inhibition of Kv1.3 channels in human Jurkat T cells by xanthohumol and isoxanthohumol. J. Membrane Biol, 2015; 248: 705-711.

Gulbins E Sassi N Grassme H Zoratti M, Szabo I. (2010) Role of Kv1.3 mitochondrial potassium channels in apoptotic signalling in lymphocytes. BBA (Bioenergetics)1797: 1251-1259

Gutman G, Chandy KG, Grissmer S, Lazdunski M, McKinnon D, Pardo L, Robertson G,Rudy B, Sanguinetti M, Stühmer W, Wang X. (2005) International Union of Pharmacology. LIII. Nomenclature and Molecular Relationships of Voltage-gated Potassium channels.

Pharmacol. Rev. 67:473-508

Jang S, Choi S, Ryu P, Lee S. (2011) Anti-proliferative effect of Kv1.3 channel blockers in A549 human lung adenocarcinoma in vitro and in vivo. Eur. J. Pharmacol.651: 26-32.

Jang S, Kang K, Ryu P, Lee S. (2009) Kv1.3 voltage-gated K+ channel subunit as a potential diagnostic marker and therapeutic target for breast cancer. BMB reports42: 535-539

Leanza L, Henry B, Sassi N, Zoratti M, Chandy KG, Gulbins E,

Szabo I. (2012) Inhibitors of mitochondrial Kv1.3 channels induce Bax/Bak-independent death of cancer cells. EMBO Molecular Medicine4: 577-593

Matteson DR, Deutsch C. (1984) K+ channels in T lymphocytes: a patch clamp study using monoclonal antibody adhesion. Nature 307: 468-71

Szabo I, Bock J, Grassme H, Soddemann M, Wilker B, Lang F, Zoratti M, Gulbins E. (2008) Mitochondrial potassium channel Kv1.3 mediates Bax-induced apoptosis in lymphocytes. Proc. Natl. Acad. Sci. USA105:14861-14866

Szabo I, BockJ, Jekle A, Soddemann M, Adams C, Lang F, Zoratti M, GulbinsE. (2005) A novel potassium channel in lymphocyte mitochondria. J. Biol. Chem.280: 12790-12798

Teisseyre A., Gąsiorowska J., Michalak K. Voltage-gated potassium channels Kv1.3- a potentially new molecular target in cancer diagnostics and therapy. Adv. Clin. Exp. Med, 2015, 24(3), 517-524

 

http://www.myenterix.com/services/patch/id/5

http://www.nature.com/articles/srep01523?WT.ec_id=SREP-631-20130402

www.en.wikipedia.org

KOMENTARZE
news

<Kwiecień 2021>

pnwtśrczptsbnd
29
31
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
17
18
20
NutraFood Poland
2021-04-20 do 2021-04-22
22
24
27
Podstawy oznaczania wilgotności
2021-04-27 do 2021-04-27
28
29
1
2
Newsletter