Wydajne funkcjonowanie układu immunologicznego zależne jest od wielu czynników. Nieprawidłowości na którymkolwiek z etapów pracy może skutkować zaburzeniami bądź brakiem reakcji immunologicznej. Niestety w przypadku nowotworów zostały wykształcone liczne mechanizmy powodujące obniżenie efektywności a nawet zahamowanie funkcji układu odpornościowego. Może to wynikać między innymi z szybkiego rozrostu guza, zaniku prezentowanych antygenów na komórce rakowej lub częstej zmiany prezentowanego antygenu. W komórkach nowotworowych obserwuje się niską lub brak ekspresji białek MHC klasy I oraz cząsteczek adhezyjnych niezbędnych do aktywacji limfocytów T. Ponadto produkowane lokalnie cytokiny sprawiają, że środowisko guza działa immunosupresyjnie.

Wielu naukowców skupiło swoje zainteresowania na poprawieniu efektywności układu immunologicznego w warunkach nowotworzenia. Postęp w medycynie jest bardzo widoczny i pozwala mieć nadzieje na ulepszoną i bardziej specyficzną walkę z tą cywilizacyjną chorobą.

Niespecyficzna stymulacja immunologiczna.

Niespecyficzną stymulację immunologiczną można osiągnąć dzięki czynnikom, które stymulują aktywność komórek efektorowych –  limfocytów T czy komórek prezentujących antygen (APC; z ang. antygen presenting cells) bądź hamują aktywność komórek immunoregulatorowych takich jak regulatorowych limfocytów T (biorących udział w tłumieniu reakcji immunologicznej).  Efektorowe limfocyty T mogą być stymulowane cytokinami takimi jak IL-2 czy IFNα, które zostały już zatwierdzone i są stosowane w leczeniu czerniaka oraz raka nerki.  U ludzi chorych na czerniaka obserwowano trwałą remisję po leczeniu IL-2. Niestety, potrzeba długotrwałego stosowania i powiązana z tym toksyczność cytokin sprawia, że ta metoda leczenia ma ograniczenia. Przeprowadzane są również próby, których celem jest wprowadzenie w pełną aktywację komórek prezentujących antygen np.: wykorzystując adiuwant taki jak ligand TLR. Agonista TLR7 np.: imiquimod został zatwierdzony do leczenia  raka podstawnokomórkowego skóry, a adiuwant BCG został zatwierdzony jako standardowa terapia w leczeniu raka pęcherza. W trakcie badań natomiast są próby opierające się na nacelowaniu przeciwciał na receptor CD40, co mogłoby zwiększyć wydajność funkcjonowania limfocytów T.  Liczba limfocytów regulatorowych T może być zmniejszona przez nacelowanie receptora IL-2 przeciwciałem CD25, przeciwciałem daclizumab lub nisko dawkową terapią z chemioterapeutykiem – cyklofosfamidem. Niestety brak specyficzności tych rozwiązań jest dużym wyzwaniem. Inne cytotoksyczne chemioterapeutyki i leki przeciwnowotworowe mogą stymulować układ immunologiczny powodując immunogenetyczną śmierć komórki nowotworowej, obniżając liczbę limofocytów supresorowych czy uwrażliwiając komórki guza, co ułatwiłoby indukowaną limfocytami T śmierć komórki.

Adaptatywny transfer komórek.

Komórki efektorowe, specyficzne antygenowo mogą być pobierane od pacjentów, selekcjonowane i rozwijane ex vivo, a następnie reinfuzjowane do pacjentów. Metoda ta pozwala na wprowadzenie antygenu lub aktywację komórek prezentujących antygen. Naukowcy skupili swoje zainteresowania na dwóch sposobach. W pierwszym, pobierane są limfocyty T które rezydują w guzie, a następnie rozwijane ex vivo w obecności IL-2. Kiedy zostanie otrzymana wystarczająca liczba komórek T, przeprowadzana jest ich reinfuzja do pacjentów. Wydajność metody zwiększana jest przez połączenie jej z chemioterapią. U niektórych pacjentów cierpiących na czerniaka zostały osiągnięte zadowalające rezultaty w postaci pełnej odpowiedzi immunologicznej. Obecnie możliwe jest otrzymanie wystarczającej liczby komórek T u nielicznych pacjentów. Kolejna strategia wykorzystuje izolowane z krwi limfocyty T, które zostają następnie przeprogramowane (z użyciem inżynierii genetycznej) aby wykazywały ekspresję guzowo specyficznych antygenów – TCR a następnie dostarczane pacjentowi. Jest to metoda, która pozwala na łatwe otrzymanie dużej liczby limfocytów T.

Blokada immunologicznego punktu kontroli.

Istnieje kilka mechanizmów hamujących reakcje immunologiczne, które w normalnych warunkach zapobiegają niszczeniu tkanek od obecnie zachodzących procesów immunologicznych. Niestety w warunkach nowotwotrzenia mechanizmy te mogą pomagać komórkom rakowym unikać odpowiedzi układu odpornościowego. Co zrobić więc aby przełamać tę barierę?

Rysunek obrazuje interakcję pomiędzy limfocytem T oraz komórką prezentującą antygen (komórką rakową). Interakcje receptora obniżają aktywację limfocytów T, które rozpoznają antygen prezentowany na molekule MHC. Zablokowanie takiego immunologicznego punktu kontroli może powodować podwyższoną aktywację oraz przeżywalność limfocytów T. Interakcje CTLA4-B7 są ważne podczas indukcji odpowiedzi limfocytów T, podczas gdy interakcje PD1-PDL1 wydają się mieć większe znaczenie w trakcie fazy efektorowej. Zablokowanie CTLA-4 przeciwciałem ipilimumab (ludzkie przeciwciało monoklonalne blokujące antygen CTLA-4; z ang. cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4) zostało ostatnio wykorzystane i zatwierdzone do leczenia czerniaka. Obecnie przeprowadzane są  liczne kliniczne próby sprawdzające przeciwciała nacelowane na inny immunologiczny punkt kontroli taki jak PD1 czy PDL1. Metoda ta nie jest dostosowywana do pacjenta, co jednak czyni je mniej uciążliwym i pracochłonnym a także tańszym niż inne metody np.: tworzenie szczepionek. Brak specyficzności zagraża jednak efektom autoimmunologicznym.

Strategie szczepionkowe.

Celem szczepień immunoterapeutycznych jest „nauczenie” endogennych limfocytów T rozpoznawania i odróżniania komórek rakowych od normalnych po przez prezentację antygenów komórek nowotworowych. Antygeny raka mogą być podawane w formie białek lub peptydów lub za pomocą plazmidowego czy wirusowego DNA. Wirusowe wektory mają dodatkowo bezpośrednią aktywność onkolityczną.  W przypadku niektórych nowotworów dotyczących limfocytów B zostały odkryte przeciwciała idiotypowe używane jako guzo-specyficzne szczepionki. Alternatywnym sposobem, który nie wymaga identyfikacji guzo-specyficznych antygenów jest wyekstrahowanie od pacjenta komórek nowotworowych, naświetlanie ich i następnie wprowadzenie do pacjenta.

W metodzie tej wymagane jest zastosowanie adiuwantów (substancje powodujące wzmocnienie poszczepiennej odpowiedzi odpornościowej na podany antygen) takich jak agoniści TLR czy GM-CSF. Komórki prezentujące antygen mogą być wyizolowane z krwi pacjenta, hodowane, aktywowane cytokinami bądź adiuwantami, ex vivo połączone antygenem i wprowadzone do pacjenta. Dzięki tej strategii otrzymano – sipuleucel-T szczepionkę, która znalazła zastosowanie w leczeniu raka prostaty. Tworzenie tak dopasowanych i specyficznych szczepionek wymaga skomplikowanej produkcji oraz wiąże się z kosztami. Ponadto nadal dużym wyzwaniem jest otrzymanie długotrwałej, kompletnej odpowiedzi immunologicznej. 

Świat obiega coraz więcej informacji o skuteczności metod immunoterapeutycznych. Jednym z takich przykładów może być przypadek Emily Whitehead, sześcioletniej dziewczynki, która została wyleczona z ostrej białaczki limfoblastycznej. Dziewczynka po dwóch nawrotach choroby właściwie żegnała się życiem, gdy poddano ją terapii eksperymentalnej. Lekarze pobrali ze szpiku białe krwinki, a następnie „nauczyli” je jak odróżniać komórkę zdrową od nowotworowej  i ponownie wprowadzili do ciała dziewczynki. Zmodyfikowane limfocyty tak szybko zaczęły niszczyć komórki nowotworowe, że powstała tzw. burza cytokinowa – zwiększone stężenie IL-6. Po podaniu leku  na reumatoidalne zapalenie stawów organizm dziecka powrócił do równowagi. Dziewczynka odzyskała przytomność po kilku dniach, nie mając już białaczki. Immunoterapia nowotworów wydaję się być obiecującym kierunkiem w walce z rakiem.