Dobrze znany efekt Warburga

Badania, które miały miejsce prawie wiek temu wykazały, że szybko dzielące się komórki nowotworowe wymagają wyższego poziomu cukru niż zdrowe komórki i nawet w warunkach tlenowych preferują one oddychanie beztlenowe wykorzystujące glukozę. Ta silna zależność komórek nowotworowych od cukru, którą nazwano Efektem Warburga, była często brana pod uwagę jako potencjalna terapia celująca w komórki nowotworowe. Skoro komórki nowotworowe potrzebują większej ilości glukozy, zaburzenie jej metabolizmu czy wychwytu przez komórki rakowe, np. przez podawanie analogów glukozy (np. 2-deoksy-d-glukoza) lub przez hamowanie transporterów glukozy (np. GLUT-1), mogło okazać się potencjalnym celem terapeutycznym.

Naukowcy odkryli jednak, że nie wszystkie typy komórek nowotworowych są jednakowo wrażliwe na usuwanie cukru z ich środowiska, a w przypadku nowotworów, które są wrażliwe na niedobór cukru, takie obniżenie jego poziomu tylko spowalnia tempo progresji nowotworu. Ścieżki, które uczulają komórki nowotworowe na pozbawienie cukru pozostawały słabo poznane.

Nowa rola cukru w komórce

Dwa współpracujące ze sobą zespoły naukowców z Singapuru oraz Austrii po raz pierwszy zademonstrowały nowatorską ścieżkę śmierci komórek nowotworowych opisując, w jaki sposób zubożenie cukru powodowało śmierć komórek rakowych. Od dawna uważano, że cukier jest jednym z głównych źródeł energii dla komórek nowotworowych. Jednak zespół odkrył, że w niektórych komórkach nowotworowych małe ilości cukru, niewystarczające do dostarczenia odpowiedniej ilości energii do komórki, zapewniają przeżycie komórkom rakowym. Oznaczało to, że glukoza, oprócz zapewnienia im niezbędnej energii, pełni dodatkową, nieodkrytą wcześniej rolę w przetrwaniu komórek.

Odkrycie, którego dokonali naukowcy wskazuje na to, że cukier pełni dodatkowo funkcję sygnalizacyjną w komórkach nowotworowych. Pozbawienie komórek dostępu do glukozy powoduje zmiany napięcia błony komórkowej, prowadząc do nadmiernego napływu jonów wapnia do komórek, a następnie do ich śmierci. Autorzy wykazali również, że pozbawienie glukozy inicjuje szlak śmierci komórkowej w komórkach nowotworowych zależny od kinazy RIPK1.

Odkrycie nowej roli cukru pozwoliło naukowcom na rozwinięcie innowacyjnej terapii, która polega na jednoczesnym hamowaniu wykorzystania glukozy oraz napływie jonów wapnia do komórek nowotworowych. Naukowcy odkryli również, że niektóre z komórek utraciły zdolność do utrzymania wewnątrzkomórkowego poziomu, gdy cukier został usunięty ze środowiska. Autorzy spekulowali, że jest to główny powód, dla którego nie wszystkie komórki rakowe są wrażliwe na pozbawienie cukru.

Naukowcy odkryli, że wrażliwość komórek nowotworowych na pozbawienie ich dostępu do cukru nie była zależna ani od Efektu Warburga, ani od zahamowania glikolizy, natomiast korelowała z ilością glukozy wewnątrz komórki oraz demetylacją białkowej fosfatazy PP2Ac. W komórkach, które były wrażliwe na brak glukozy, jej usunięcie ze środowiska skutkowało depolaryzacją błony komórkowej, co z kolei prowadziło do napływu wapnia do komórki, a następnie do śmierci komórkowej zależnej od kinazy RIPK-1 (procesu, któremu zapobiega glukoza oraz jej analogi). Badania sugerują, że RIPK-1, chociaż pełni rolę regulatora śmierci komórkowej, jest też kluczowym mediatorem uczestniczącym w śmierci komórki poprzez pozbawienie dostępu do glukozy, która nie jest żadnym poznanym wcześniej rodzajem śmierci, ale przypomina zaprogramowaną nekrozę.

Wnioski

Podsumowując cykl „Jak zagłodzić nowotwór?” warto zauważyć, że naukowcy z całego świata prężnie pracują nad wynalezieniem nowych terapii celujących w komórki nowotworowe. Wymyślenie nowatorskiego podejścia jest trudne oraz czasochłonne i często wymaga myślenia poza schematami. Zastosowana taktyka różni się w zależności od zespołu, natomiast każda jest innowacyjna oraz poparta przekonującą teorią i wcześniejszymi badaniami. Warto z uwagą śledzić poczynienia naukowców i doceniać ich pracę. Wiele z tych nowatorskich terapii ma szansę wejść w fazę badań klinicznych, a w przyszłości uratować życie wielu pacjentów nowotworowych.