Biotechnologia.pl
łączymy wszystkie strony biobiznesu
Inhibitory kinaz LIM zwiększą efektywność chemioterapii?
Inhibitory kinaz LIM zwiększą efektywność chemioterapii?
Najbardziej pożądaną cechą wszelkich leków przeciwnowotworowych jest ich efektywne działanie w kierunku kilku różnych procesów komórkowych. Jednym z potencjalnych celów molekularnych jest aktywność kinaz LIM. Ostatnie badania wskazują, że inhibitory tych enzymów mogą potęgować działanie niektórych leków przeciwnowotworowych.

Kinazy LIM (LIMK, LIM kinases) pełnią kluczową rolę w utrzymaniu struktury cytoszkieletu. Enzymy te wywierają wpływ na dynamikę aktyny poprzez fosforylację kofiliny– białka należącego do rodziny ABP (actin-binding protein) i odpowiadającego za depolimeryzację aktyny. Z uwagi na fizjologiczną funkcję kinaz LIM oraz fakt, że w wielu typach komórek nowotworowych stwierdzono ich wyższą ekspresję w porównaniu z komórkami zdrowymi, rozpoczęto badania nad rolą tych enzymów w migracji, inwazji i metastazie nowotworów.

Obecnie wiadomo, że kinazy LIM modulują również inne aktywności związane z rozwojem chorób nowotworowych, jak np. proliferacja komórkowa. Wywierają wpływ na dynamikę mikrotubul, które nie tylko tworzą „rusztowanie” komórki, ale też budują wrzeciono podziałowe. Kinazy LIM regulują zatem proces mitozy. Ponadto, ich nadekspresja towarzyszy szeroko rozumianej oporności na leki oraz promieniowanie  jonizujące. Badania wykazały, że np. w grupie 39 linii komórek nowotworowych, które analizowano pod kątem ich wrażliwości na 55 leków przeciwnowotworowych, nadekspresja kinazy LIM2 korelowała z opornością na 18 związków, wśród których wymienić można inhibitory topoizomerazy I, pochodne bleomycyny oraz antracykliny takie jak doksorubicyna. Jednocześnie, wyciszenie aktywności kinaz LIM zwiększa wrażliwość komórek nowotworowych na terapię przy użyciu tych leków.

Wiele badań potwierdziło korelację pomiędzy występowaniem nowotworu i zaburzeniami dynamiki cytoszkieletu. Potencjalne leki skierowane bezpośrednio w mikrotubule wykazują jednak znaczną toksyczność, dlatego korzystniejszym rozwiązaniem wydaje się być skierowanie terapii na inny cel molekularny, który w sposób pośredni wpływa na rozbudowę cytoszkieletu. W związku z wieloczynnikowym działaniem kinaz LIM oraz ich nadprodukcją w przypadku komórek nowotworowych, inhibitory tych enzymów stały się zatem jedną z możliwości zwiększenia efektywności leczenia niektórych nowotworów. Istnieje wiele inhibitorów kinaz LIM, spośród których kilka zostało przedstawionych jako samodzielne efektywne czynniki terapeutyczne, np. w stosunku do komórek raka piersi, prostaty, trzustki czy białaczki.

Badania opublikowane ostatnio w Oncotarget wskazują, że inhibitory kinaz LIM mogą wykazywać synergię z działaniem leków hamujących polimeryzację mikrotubul, takich jak winkrystyna, winorelbina i kolchicyna. Brytyjscy naukowcy – autorzy badań - sprawdzili ponadto, czy aktywność inhibitorów LIMK można połączyć z lekami, skierowanymi na inne cele molekularne. Przeprowadzony screening sugeruje większą efektywność w stosunku do komórek nowotworowych kombinacji inhibitorów kinazy LIM z lekami hamującymi EGFR i kinazy Raf. 

Naukowcy zwracają ponadto uwagę na dwa nowe związki, należące do grupy aminotiazoli (CRT0105446 i CRT0105950), które hamują działanie kinaz LIM1 i LIM2 z wysoką wydajnością (IC50 na poziomie nanomolowym). Zbadano działanie tych inhibitorów w 656 liniach komórek nowotworowych. Jak się okazuje, komórki raka nerki, nerwiaka i mięsaka prążkowanokomórkowego są wrażliwe na działanie CRT0105446 i CRT0105950. Wyniki te stanowią zatem istotny wstęp do dalszych badań z wykorzystaniem inhibitorów kinaz w terapii przeciwnowotworowej.

KOMENTARZE
news

<Listopad 2019>

pnwtśrczptsbnd
28
30
31
1
2
3
4
7
MEDmeetsTECH
2019-11-07 do 2019-11-07
9
40. Kongres i Targi LNE
2019-11-09 do 2019-11-10
10
11
15
16
17
22
23
24
27
28
29
30
1
Newsletter