Doświadczenia prowadzone na modelach zwierzęcych, zapoczątkowane w latach 50. XX w., dają nadzieje na możliwość wykorzystania układu immunologicznego lub jego składowych do eliminacji komórek nowotworowych. Immunoonkologia to nowy obszar badań, który skupia terapie działające tam, gdzie dotychczasowe metody leczenia nowotworów okazały się zawodne lub krótkotrwałe. Mechanizmy, bedące fundamentami immunoonkologii są znane naukowcom już od dawna, jednak dopiero przed kilkoma laty pojawiły się konkretne sygnały, że umiejętne nakierowanie naturalnych sił ukadu immunologicznego chorego na komórki nowotworowe, daje nowe szanse na skuteczne pokonanie nowotworu. Immunoonkologia obejmuje również badania nad sposobami, dzięki którym komórki nowotworowe unikają zniszczenia przez naturalne siły obronne organizmu.

Nadrzędnym celem nowoczesnej immunoterapii jest zablokowanie tych struktur, które odpowiadają za hamowanie aktywności układu odpornościowego. Co istotne, w przeciwieństwie do tradycyjnie stosowanej chemioterapii, immunoonkologia nie wykazuje bezpośredniego działania toksycznego na komórki nowotoworowe, lecz aktywuje odporność i naturalne siły obronne organizmu. Jak dotąd w większości przypadków immunoterapia raka pełniła rolę uzupełniającą do stosowanego standardowo leczenia chirurgicznego, chemioterapii czy radioterapii. Działanie terapii immunologicznej jest jednak bardziej wybiórcze przy równoczesnej większej ochronie tkanek zdrowych i mniejszych skutkach ubocznych. W przypadku pewnych wąskich grup pacjentów onkologicznych, immunoterapia raka działa wręcz spektakularnie, a efekty leczenia utrzymują się przez wiele lat nawet w przypadku zaawansowanych nowotworów. Bardzo ważnym elementem w leczeniu immunoterpią, jest także dłuższe przeżycie chorych nawet po przerwaniu leczenia z powodu działań niepożądanych. Co więcej, istnieją przesłanki mówiące o tym, że wystąpienie powikłań immunologicznych jest dowodem świadczącym o skutecznym pobudzeniu układu odpornościowego i prawdopodobnie właśnie ci chorzy, u których występują powikłania immunologiczne uzyskują największe korzyści z zastosowania tego typu leczenia.

Najczęściej stosowaną współcześnie metodą immunoterapii w onkologii jest wykorzystanie przeciwciał monoklonalnych skierowanych przeciw antygenom nowotworowym, mogącym nasilać odpowiedź immunologiczną gospodarza lub hamować rozwój nowotworu przez blokowanie czynników wzrostu raka. Perspektywy dalszego rozwoju immunoterapii są również związane z wykorzystaniem leków o działaniu skierowanym na punkty kontrolne odpowiedzi immunologicznej oraz szczepionek opartych na komórkach nowotworowych lub komórkach dendrytycznych.

Immunoterapia stanowi bardzo istotny  trend w onkologii, który współcześnie odgrywa coraz większą rolę i – jak wiele wskazuje – w najbliższych latach będzie się nadal silnie rozwijał. Podczas konferencji Amerykańskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej (ASCO) w 2013 roku zapowiedziano, że immunoterapia onkologiczna zdominuje leczenie chorób nowotworowych i po 2020 roku może być wykorzystywana w leczeniu nawet co drugiego nowotworu. Zgodnie z tymi predykcjami rzeczywiście w najnowszym raporcie „Clinical Cancer Advances 2016” Amerykańskiego Towarzystwa Badań Klinicznych (ASCO), opublikowanym na łamach „Journal of Clinical Oncology”, immunoterapia stosowana w leczeniu chorób nowotworowych uznana została za największe osiągnięcie 2015 r. Raport „Clinical Cancer Advances 2016” opublikowano z okazji przypadającego 4 lutego Światowego Dnia Walki z Rakiem. Opisywanych jest w nim również 60 innych najnowszych terapii onkologicznych. - Żadne inne nowe osiągnięcie w onkologii nie okazało się tak ważne jak immunoterapia. To nowa metoda leczenia, która zwiększyła szanse przeżycia u wielu chorych na nowotwory i otworzyły nowy kierunek zmagań z rakiem – podkreśla w raporcie prezes ASCO Julie M. Vose.

Wyniki niedawno opublikowanych badań wskazują, że nadzieją na walkę z chorobą nowotworową mogą być przeciwciała celowane w ekto-5’-nukleotydazę, znaną pod nazwą CD73. Zwiększoną ekspresję tego białka stwierdzono w przypadku komórek nowotworowych, stając się tym samym kolejnym celem immunoonkologii. Ekto-5’-nukleotydaza jest enzymem katabolicznym, odgrywającym znaczącą rolę w progresji nowotworu. Enzym ten jest odpowiedzialny za nadprodukcję pozakomórkowej adenozyny. Poprzez interakcję ze specyficznymi GPI (zakotwiczonymi receptorami) adenozyna nadaje nowy kształt komórkom w otoczeniu nowotworowym, powodując jednocześnie znaczne rozregulowanie systemu odpornościowego i unaczynienie nowotworu. Zmiany te przyczyniają się znacznie do  tworzenia  przerzutów.

Narzędziem w terapii celowanej przeciwko CD73 są  inhibitory o  małej masie cząsteczkowej takie jak APCP (adenozyno-5′-(α,β-methylene) difosforan, analog adenozyno-5′-difosforanu). Zaletą stosowania tych związków jest m.in. lepsze oddziaływanie na mikrośrodowisko nowotworu, doustna aplikacja leku, możliwość różnicowania receptur leku na potrzeby farmakokinetyczne i farmakodynamiczne oraz, co istotne, niskie koszty zakupu leku.

Prowadzone są także badania wykorzystujące przeciwciała monoklonalne przeciwko CD73. Zaletą stosowania przeciwciał jest znacznie wyższa specyficzność i dłuższy okres półtrwania w porównaniu do inhibitorów. Ponadto za użyciem przeciwciał przemawia fakt, że celują one nie tylko w działanie katalityczne CD73, ale także inne czynniki, które pełnią istotną rolę w tworzeniu przerzutów. Wybór stosowania odpowiedniego leku opiera się na typie nowotworu – przeciwciała CD73 działają lepiej w walce z inwazyjnym nowotworem, terapia inhibitorami zaś będzie bardziej skuteczna w leczeniu nieinwazyjnego typu .

Najskuteczniejszą formą terapii wydaje się jednak wykorzystanie połączenia inhibitorów i przeciwciał monoklonalnych z  tradycyjnymi metodami leczenia nowotworu (m.in. chemioterapią i radioterapią). Ponadto, co istotne w świetle obecnego poszukiwania biomarkerów, badania wskazują na istnienie związku z nadekspresją CD73 i typem nowotoworu, a także indywidualną reakcją pacjenta  na stosowaną terapię.

Pozytywne wyniki badań faz przedklinicznych dają nadzieję, że terapie przeciw CD73 wkrótce mogą znaleźć się w fazie badań klinicznych, a kolejnym celem naukowym jest teraz wyprodukowanie przeciwciał humanizowanych. Wyniki wstępne badań wskazują, że wykorzystanie jednego z leków skierowanych przeciwko CD73 (MEDI9447) w połączeniu z anty PD-1 może działać korzystnie u pacjentów z litymi guzami nowotworowymi (preparaty działające na PD-1 przywracają układowi odpornościowemu umiejętność rozpoznawania i oddziaływania na komórki nowotworowe; wiele nowotworów unika ataku komórek odpornościowych chorego, ponieważ hamują działanie receptora PD-1).

Joanna Wojsiat