Cichy zabójca

Rak jelita grubego to jeden z najbardziej niebezpiecznych typów nowotworów charakteryzujący się tendencją wzrostową w przypadku samej zachorowalności, ale również w przypadku zgonów. Wysoki wskaźnik śmiertelności spowodowany jest przede wszystkim zbyt późną diagnozą. Za główną tego przyczynę uważa się fakt, że objawy towarzyszące wczesnym fazom raka jelita grubego  mylone są często z typowymi dolegliwościami ze strony układu pokarmowego.

Ponadto, jeśli zastosowana w tych przypadkach kolonoskopia  wykryje zmiany, to zwykle są one na tyle zaawansowane, że choroba osiąga status nieuleczalnej. Diagnostyka raka jelita grubego stanowi zatem ogromne wyzwanie dla lekarzy, ale również i dla naukowców, którzy prowadzą badania w tym zakresie. Szczególną uwagę zwraca się na genetyczne podłoże kancerogenezy raka jelita grubego. Liczne badania nad molekularną etiologią tej choroby wykazały, że rozwija się ona na skutek nagromadzenia licznych mutacji w onkogenach i genach supresorowych.

Niebezpieczne polipy

Tzw. kaskada mutacji została opisana przez  Fearona i Vogelsteina i związana jest z rozwojem raka z tzw. gruczolaków. Powstają one z polipów, wystepujących w znacznej liczbie. Wśród genów uszkodzonych w tym przypadku raka jelita grubego można wymienić APC, KRAS, SMAD4, p53 i inne. Mutacje wpływają na przebieg wielu istotnych szlaków sygnalizacyjnych w komórce, np. zależnych od białek Wnt, TGF-beta i PI3K.

Główny winowajca

Gen APC (ang.  adenomatous polyposis coli) jest główną zmianą genetyczną występującą w przypadku raka jelita grubego (występuje w ok. 80% przypadków). Mutacja w tym genie związana jest z występowaniem tzw. zespołu rodzinnej polipowatości (FAP, ang. familial adenomatous polyposis). Białko APC bierze udział w regulacji wielu procesów komórkowych (migracja, adhezja, różnicowanie). Zaburzenie jego funkcji w wyniku mutacji genetycznej powoduje, że komórki uzyskują zdolność do inwazji, posiadają ponadto znaczne nieprawidłowości w obrębie kariotypu oraz zmienioną ilość DNA w jądrze.

Strażnik genomu

Mutacje w onkogenie KRAS są niezwykle istotną zmianą w sekwencji gruczolak-rak (ok. 50% przypadków). Białka RAS pełnią kluczową rolę w przekazywaniu sygnału z receptorów powierzchniowych komórki do jej wnętrza. Ich uszkodzenie prowadzi zatem do upośledzenia tego procesu i patologicznych zmian w aspekcie dojrzewania i proliferacji komórkowej. Z tymi procesami związane jest również prawidłowe funkcjonowanie białka p53. Jest ono określane jako strażnik genomu i odpowiada za prawidłowe przekazywanie materiału genetycznego w kolejnych pokoleniach. Upośledzenie funkcji p53  bezpośrednio koreluje z transformacją gruczolaka w raka.

Zespół Lyncha

Nie w każdym przypadku rak jelita grubego posiada te same parametry kliniczno-patologiczne. Istnieje grupa raków, które nie wywodzą się z polipów. Określane są one zespołem Lyncha, który oznacza dziedziczny niepolipowaty rak jelita grubego (HNPCC, ang. hereditary non-polyposis colorectal cancer). Jego wystąpienie towarzyszy mutacji genów, które kodują białka naprawy DNA. (np. MLH1, MSH2, MSH6). W przypadku HNPCC mamy do czynienia z tzw. niestabilnością mikrosatelitarną, czyli brakiem regularności zasad w obrębie mikrosatelit - kilkonukleotydowych tandemowych powtórzeń sekwencji DNA. Zjawisko to jest kluczowe nie tylko z punktu widzenia chorobowego, ale również i diagnostyki. W rozpoznaniu HNPCC wykorzystuje się tzw. kryteria amsterdamskie, uwzględniające dane rodowodowe-kliniczne. Z uwagi na ich zawodność, w przypadku guza stosuje się przesiewowe badanie niestabilności mikrosatelitarnej.

Innowacyjne testy

Z punktu widzenia diagnostyki raka jelita grubego, kluczowe są takie badania jak test na obecność krwi utajonej w kale, jak również badania endoskopowe (kolonoskopia, rektoskopia, sigmoidoskopia) i badania radiologiczne z kontrastem.

Diagnostyka molekularna wydaje się stać jednak ponad wszelkimi możliwościami medycyny, gdyż pozwala nie tylko na stwierdzenie np. stadium nowotworu, ale na stwierdzenie zmian, które dopiero predysponują do rozwoju tej choroby.