Specyficzne czynniki transkrypcyjne

Rola specyficznych czynników transkrypcyjnych opiera się na promowaniu bądź hamowaniu transkrypcji konkretnych genów, w odpowiedzi na sygnały docierające do komórek. Ich wpływ na proces transkrypcji polega na łączeniu się z fragmentem DNA w obrębie promotora, co ułatwia bądź utrudnia rozpoznawanie sekwencji wiążącej przez kompleks preinicjacyjny. W większości przypadków specyficzne czynniki transkrypcyjne łączą się z nicią DNA za pośrednictwem małych białek wiążących. Oprócz wiązania się z promotorem w pobliżu miejsca startu transkrypcji, czynniki specyficzne mogą również oddziaływać z krótkimi sekwencjami DNA oddalonymi nawet o kilka tysięcy par zasad od promotora. Fragmenty te noszą nazwę enhancerów oraz silencerów i dzięki silnemu upakowaniu struktury chromatyny, nawet mimo znacznego oddalenia w sekwencji, znajdują się one bardzo blisko promotora. Przyłączenie się czynnika transkrypcyjnego do enhancera skutkuje przyspieszeniem transkrypcji podległych mu genów, silencery zaś służą do jej hamowania. Sprawdźmy zatem w jaki sposób działają najpopularniejsze specyficzne czynniki transkrypcyjne u ludzi.

Receptory jądrowe

Receptory jądrowe są to białka o właściwościach specyficznych czynników transkrypcyjnych, które dokonują modulacji transkrypcji w obecności konkretnego ligandu. Wśród receptorów jądrowych wyróżniamy między innymi receptory hormonów sterydowych (np. estrogenu czy glikokortykoidów), receptory hormonów tarczycy (np. receptor LXR, ang. liver X receptor) czy receptory kwasu retinowego (np. RAR, ang. retinoic acid receptor).

Receptor LXR ulega ekspresji w wątrobie, komórkach tkanki tłuszczowej oraz w mięśniach, gdzie odpowiada za regulację metabolizmu lipidów i węglowodanów. Czynnik ten wspomaga ekspresję między innymi genu kodującego enzym FAS, czyli syntazę kwasów tłuszczowych (EC 2.3.1.85). Enzym ten składa się z 7 domen, z których każda katalizuje osobny etap biosyntezy długołańcuchowych kwasów tłuszczowych z cząsteczek acetylo-CoA. Oprócz tego, receptor LXR wpływa negatywnie na biosyntezę enzymów PEPCK (karboksykinaza fosfoenolopirogronianu, EC 4.1.1.32) oraz G6P (glukozo-6-fosfataza, EC 3.1.3.9). Oba z nich biorą udział w anabolicznym szlaku glukoneogenezy, który polega na syntezie cząsteczek glukozy z niecukrowych substratów, takich jak pirogronian, mleczan czy aminokwasy. Hamowanie tego procesu pomaga chronić organizm chociażby przed hiperglikemią. LXR wspomaga również transkrypcję genu kodującego inny specyficzny czynnik transkrypcyjny – SREBP-1c, który reguluje poziom tłuszczów w organizmie.

Czynnik LXR występuje często jako heterodimer w połączeniu z białkiem RAR, lub innymi przedstawicielami rodziny receptorów jądrowych, takimi jak PPAR czy RXR. Wszystkie z nich biorą udział w odpowiedzi organizmu na działanie retinoidów – związków organicznych zbliżonych swoją budową do cząsteczki witaminy A. Białka RAR i RXR wywierają zatem pozytywny wpływ na proces naturalnego łuszczenia się naskórka, zapobiegają chorobom i infekcjom skóry, a także zmniejszają ryzyko wystąpienia zmian nowotworowych na skórze. Ponadto, dzięki współpracy z białkami z rodziny PPAR, dla których ligandami są kwasy tłuszczowe i ich metabolity, RXR bierze udział w kontroli metabolizmu lipidów. Czynniki PPAR występują u ludzi w 3 izoformach – PPAR-α, PPAR-β/δ i PPAR-γ, z których każda ulega ekspresji w innych częściach ciała. Dla przykładu, PPAR-α występuje najpowszechniej w wątrobie, jądrach, nerkach, sercu, i mięśniach, gdzie odpowiada za indukcję biosyntezy enzymów zaangażowanych w proces β-oksydacji, wliczając w to oksydazę (EC 1.3.3.6) i dehydrogenazę (EC 1.3.99.3) acetylo-CoA.

Pozostałe czynniki specyficzne

Jednym z najpopularniejszych specyficznych czynników transkrypcyjnych, niebędącym jednocześnie receptorem jądrowym, jest wspomniane już białko SREBP (ang. sterol regulatory element-binding protein), które odpowiada za kontrolę biosyntezy tłuszczów w komórkach. Genom ssaków posiada dwa zasadnicze geny (SREBF1 i SREBF2) kodujące dwie różne formy tego białka – odpowiednio SREBP1 i SREBP2, przy czym pierwsza z nich dodatkowo istnieje w dwóch izoformach: SREBP-1a oraz SREBP-1c. SREBP-1c występuje najpowszechniej i reguluje proces biosyntezy lipidów poprzez promowanie lub hamowanie transkrypcji genów kodujących enzymy ACC (karboksylaza acetylo-CoA, EC 6.4.1.2) i FAS. SREBP-2 natomiast bierze udział w kontrolowaniu homeostazy cholesterolu poprzez wpływ na ekspresję genów kodujących białka niezbędne do jego wychwytu i syntezy w komórkach. Obie formy powstają jako prekursory białkowe, które na powierzchni błon retikulum endoplazmatycznego ulegają związaniu z białkami SCAP (ang. SREBP cleavage activated protein), połączonymi z cząsteczkami cholesterolu. Obniżenie poziomu cholesterolu w komórce uwalnia do cytoplazmy dojrzałe cząsteczki SREBP, które po dimeryzacji przedostają się do wnętrza jądra komórkowego (rysunek poniżej). Miejsca łączenia DNA z dimerami SREBP są określane jako SRE (ang. sterol regulatory element).

Jeszcze jednym wartym uwagi specyficznym czynnikiem transkrypcyjnym jest białko CREB (ang. cAMP response element-binding protein), które ulega aktywacji w przypadku wystąpienia podwyższonego stężenia cyklicznego AMP bądź jonów wapnia w komórce. Aktywacja ta polega na fosforylacji białka w miejscu oznaczonym jako Ser133 (seryna w miejscu 133 łańcucha polipeptydowego). Aktywny czynnik łączy się następnie z białkiem wiążącym (CBP, ang. CREB-binding protein) w obrębie promotora i reguluje transkrypcję podległych mu genów. Białko CREB ulega ekspresji w wielu różnych typach komórek i odpowiada za ich podstawowe czynności życiowe, takie jak wzrost czy rozmnażanie, jednakże najważniejszą z punktu widzenia współczesnej medycyny cechą jest zaangażowanie w procesy tworzenia i utrzymywania pamięci długotrwałej, zachodzące wewnątrz neuronów. Wieloletnie eksperymenty na ssakach, głównie szczurach i myszach, wykazały znaczny wpływ białka CREB na prawidłowe funkcjonowanie mózgu. U osobników z chorobą Alzheimera wykryto obniżony poziom ekspresji genów zależnych od CREB, jak również ekspresji samego czynnika. W celu zweryfikowania powyższych hipotez należy przeprowadzić eksperymenty na komórkach ludzkich, aczkolwiek już mówi się o zastosowaniu aktywatorów białka CREB jako leków w chorobach neurodegeneracyjnych. Oprócz leczenia choroby Alzheimera i Pląsawicy Huntingtona, padają stwierdzenia o tym, że zaburzenia w pracy czynnika CREB mogą mieć związek z procesem nowotworzenia komórek.

Powyższy tekst przedstawia jedynie niewielki wycinek wiedzy na temat czynników transkrypcyjnych w organizmach eukariotycznych. Zwraca on jednak uwagę na gigantyczną rolę tych białek w prawidłowym funkcjonowaniu niemal wszystkich organów i tkanek ludzkiego ciała. Czynniki transkrypcyjne stanowią jeden z najważniejszych elementów prawidłowej ekspresji genów, a mutacje z nimi związane skutkują poważnymi, często nieuleczalnymi chorobami. Natura czynników transkrypcyjnych oraz możliwość wpływania na proces transkrypcji DNA, chociażby poprzez stosowanie leków czy odpowiedniej diety, stanowią fundamentalny przedmiot badań w dziedzinach biochemii medycznej i nutrigenomiki.

Michał Szewczuk